[发明专利]一种盐酸去甲乌药碱注射液及其制备方法

说明书

本发明提出了一种盐酸去甲乌药碱注射液及其制备方法，所述注射液组分包括盐酸去甲乌药碱、半胱氨酸、EDTA‑2Na、盐酸、碳酸氢钠和水，通过各组分用量及配液顺序最终本发明制备出的盐酸去甲乌药碱注射液的杂质含量低，得到了稳定性好和安全性高的盐酸去甲乌药碱注射液。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，尤其涉及一种盐酸去甲乌药碱注射液及其制备方法。

背景技术

盐酸去甲乌药碱是一种用于诊断冠心病的心肌负荷试验药物，结合核素心肌灌注显像或2维超声心动图，用于对疑诊冠心病的患者进行诊断，具有增加心率、增强心肌收缩力、心输出量等作用。盐酸去甲乌药碱在起到增加心肌负荷作用的同时，又不会造成局部心肌缺血，可适用于高血压患者，具有巨大的临床价值。

盐酸去甲乌药碱的化学名称为1-（4-羟基苄基）-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，为白色或类白色结晶性粉末；无臭，无味。在水中微溶，在三氯甲烷或乙酸乙酯中几乎不溶。现有技术中较少文献公开盐酸去甲乌药碱注射液的制备工艺，中国专利CN1069825C公开了一种盐酸去甲乌药碱注射液的制备工艺，但本发明人在研发过程中发现，采用上述方法配制的盐酸去甲乌药碱注射液，第二步盐酸去甲乌药碱很难完全溶解于水中，通常需要加热方可溶解，采用该方法配制的盐酸去甲乌药碱的杂质含量高达1.5%，不符合现有药典对注射液中的有关杂质的要求。

因此，亟需提供一种杂质含量低且稳定性好的盐酸去甲乌药碱注射液及其制备工艺。

发明内容

为了解决上述问题，本发明公开了一种盐酸去甲乌药碱注射液及其制备工艺，所述制备工艺制备的盐酸去甲乌药碱注射液稳定性好、杂质含量低，安全性高。

本发明公开了一种盐酸去甲乌药碱注射液，注射液组分包括盐酸去甲乌药碱、半胱氨酸、EDTA-2Na、盐酸、碳酸氢钠和水，每升注射液中含有盐酸去甲乌药碱100~500mg、半胱氨酸500~1500mg、EDTA-2Na 250~750mg、碳酸氢钠11~15g，使用盐酸调节pH至2.5~3.5，余量为注射用水。

本发明还公开了一种盐酸去甲乌药碱注射液的制备工艺，具体包括如下步骤：

步骤A：配液

向空配液罐内预充氮气后，在通氮气下依次加入注射用水和碳酸氢钠，用盐酸调节溶液pH值为4.5~5，再依次加入EDTA-2Na、半胱氨酸和盐酸去甲乌药碱，搅拌溶解后用盐酸调节pH值为2.5~3.5得注射液配液，取样检验中间产品，检测料液的性状、pH值和含量；

步骤B：超滤和除菌过滤

将步骤A注射液配液经折叠式膜滤器和切向流超滤系统超滤后再用除菌过滤器过滤，其中超滤进液口压力为0.05~0.15MPa，汇流口压力为0.04~0.08MPa，所述除菌过滤器为0.22微米除菌过滤器；

步骤C：吹灌封和灭菌

将经步骤B得到的盐酸去甲乌药碱注射液进行吹灌封，灌封结束后立即检查外观、可见异物、细菌内毒素，以及微生物限度；吹灌封结束后采用湿热灭菌即得盐酸去甲乌药碱注射液。

进一步地，所述配液罐的材质为非玻璃或非金属材质，所述非玻璃或非金属配液罐的材质为搪瓷配液罐。

进一步地，所述步骤A和步骤B均在通入氮气条件下进行。

进一步地，所述步骤A、B和C均在常温下进行。

进一步地，所述超滤步骤结束后至吹灌封结束须在24h内完成，所述吹灌封结束至灭菌开始须在12h内完成，所述配液开始至灭菌结束须在48h内完成。

进一步地，所述灭菌温度为113~125℃，灭菌时间为10~20min，排气时间为10~20min，灭菌柜排气时间不超过20min，灭菌柜内温度显示小于70℃、压力表为0Mpa方可缓缓开柜。