[发明专利]一种基于柱前分离的合成类药物中残留溶剂的测定方法

说明书

本发明涉及的基于柱前分离的合成类药物中残留溶剂的测定方法，依次包括以下四个步骤：步骤一、制备样品溶液：采用有机溶剂溶解枸橼酸托瑞米芬原料药，待测残留溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯；步骤二、采用中空纤维膜液－液两相液相微萃取技术萃取样品溶液，萃取剂为正己烷‑3‑甲基咪唑六氟磷酸盐室温离子液体；步骤三、采用分离器进行萃取剂柱前分离：分离器内设有过滤棉，用于吸附室温离子液体萃取剂、将其柱前分离以避免室温离子液体损坏色谱柱；步骤四、残留溶剂GC分析：萃取浓缩液中的残留溶剂被载气带动，流经GC进样口、流入GC仪进行色谱分析，在有机非水体系中测定合成类药物中残留溶剂的检测限低、准确性好、精密度高。

技术领域

本发明涉及检测分析技术领域，尤其是涉及一种测定合成类药物中残留溶剂的新方法，具体地，涉及一种在非水体系中基于室温离子液体柱前分离的LPME-GC(液相微萃取-气相色谱)法测定合成类药物中残留溶剂的方法。

背景技术

为了提高药物得率和纯度，药物合成过程中必须使用有机溶剂，但其残留量超过安全值时会危害人体健康。为了保护患者免受药物中残留有机溶剂的伤害、保证药物质量，人用药品注册技术要求国际协调会通过的《Q3C杂质：残留溶剂的指导原则》中提出用色谱技术测定残留溶剂，并要求尽量采用药典规定的统一的测定方法。《中国药典》、《美国药典》、《欧洲药典》均规定或推荐使用HS-GC(静态顶空气相色谱)法。然而，HS-GC法必须配备价格昂贵的自动顶空进样装置，测定成本高。

LPME-GC(液相微萃取气相色谱)法采用LPME(液相微萃取)技术对液体样品中进行萃取浓缩，以手动进样方式将萃取浓缩液注入GC(气相色谱)仪分析其中残留溶剂。LPME-GC法具有装置简单、有机溶剂用量少、操作简便、测定时间短、选择性佳、精密度高、检出限低、重现性好的优点。

LPME技术作为样品前处理手段，主要有微滴液相微萃取、中空纤维膜液相微萃取两种萃取方式，后者又分为HF-LPME(中空纤维膜液-液两相微萃取)、HF-LLLME(中空纤维膜液-液-液三相微萃取)两种方式。微滴液相微萃取将单滴萃取剂暴露在样品溶液中，它将目标化合物从溶液迁移到萃取剂，达到浓缩。中空纤维膜液相微萃取的操作是先将一定量的萃取剂注入中空纤维管的空腔内、再将中空纤维管置于样品溶液中，目标化合物经由中空纤维孔隙的有机液膜再转移到萃取相中，从而实现痕量有机物的浓缩。中空纤维膜的内腔、孔壁是同一种有机萃取剂则称为HF-LPME法，不是同一种萃取剂则称为HF-LLLME法。可见：LPME技术集采样、萃取、浓缩于一体。因LPME技术进行样品前处理时，为了获得良好的萃取效果需搅拌样品溶液，微滴液相微萃取技术在搅拌过程中萃取剂液滴时有脱落，只可处理比较洁净的液体样品，因此其适用范围较窄。而商品化的中空纤维管的特殊结构可以有选择性地让目标化合物通过、能阻止大颗粒杂质和大分子化合物进入，使中空纤维膜可以处理复杂样品溶液；萃取剂在中空纤维管内，可以加快搅拌速度、缩短萃取时间，进而快速、高效地萃取浓缩。故：本发明专利采用中空纤维膜液相微萃取方式萃取合成类药物中的残留溶剂。

LPME-GC法测定挥发性有机物需经过样品前处理、手动进样、GC分析三大步骤，其流程如图1所示。

从图1可知：LPME-GC法将样品溶液萃取浓缩后，浓缩液中的萃取剂与目标化合物一起以手动进样方式注入GC进样口、被载气带入GC仪进行分析。因此，LPME-GC法要求萃取剂同时满足两个条件：对目标化合物的富集效果好，对色谱柱不可有损坏作用。

相比于传统有机萃取剂，室温离子液体的悬挂液滴体积更大、萃取时间更持久，使富集倍数显著增大、方法的灵敏度和可靠性提高，为室温离子液体用作液相微萃取的萃取剂提供了有利条件，室温离子液体替代传统有机萃取剂是分析领域液相微萃取技术研究的焦点。但是，室温离子液体对色谱柱有破坏作用，导致其用作LPME-GC法的萃取剂受到限制。