[发明专利]一种滴眼液及其制备方法

说明书

本发明公开了一种滴眼液，所述滴眼液为含有浓度为0.1～10％(w/v)的地夸磷索或其盐的两者中的一种的水性滴眼液，本发明发现了现有3％地夸磷索钠滴眼液可能存在的安全隐患，并进一步通过特定的制备工艺能够获得安全性能更佳的地夸磷索钠滴眼液，减少因制备、流通以及保存过程中产生的析出物。本发明提供的含有3％地夸磷索钠滴眼液具有更佳的安全性、耐受性和稳定性，可减少不良反应的发生，不溶性微粒的数量少，符合更高要求的药品研发和生产理念。

技术领域

本发明涉及滴眼液制备技术领域，具体为一种滴眼液及其制备方法。

背景技术

地夸磷索钠(Diquafosol Sodium，地夸磷索四钠，Diquafosol Tetrasodium，化学名为P1,P4-二(尿苷5’-四磷酸)钠)滴眼液是参天制药 公司和Inspire制药公司联合开发的产品(商品名：)，用于治疗 干眼病，2010年在日本上市。中国于2017年10月20日批准了参天制药生产 的地夸磷索钠滴眼液上市(商品名：)。是全球获准上市的 首个P2Y2受体激动剂滴眼液，以新作用机制治疗干眼病：通过促进水和黏蛋白分泌改善干眼病症状，使泪膜更接近正常状态。在日本的临床研究中，未 发现严重的眼部和全身性不良反映。本品耐受性好，故可用于长期治疗干眼 病症状。

按照常规工艺制备的地夸磷索钠滴眼液在生产和储存过程中，按照现行 的中国药典眼用制剂检查通则及地夸磷索钠滴眼液现行质量标准检测方法检 查不溶性微粒均符合要求，但实际上按照中国药典通则(0903)不溶性微粒检 查法(光阻法)测定时发现，地夸磷索钠滴眼液在生产尤其是储存过程中仍会 析出较多较小粒径的不溶性微粒，这些微粒的产生将给患者使用带来不适感。

中国专利申请CN103282039 A公开了在含有优选的乙二胺四乙酸及其盐 作为螯合剂的地夸磷索滴眼液抑制不溶性析出物的产生；中国专利申请 CN104203254 A进一步公开了含有优选的乙二胺四乙酸及其盐作为螯合剂的地 夸磷索滴眼液抑制不溶性析出物的产生，同时增加了具有减轻眼部刺激性和 增强保存效力。上述专利申请CN103282039 A和CN104203254 A提供了含有 优选的乙二胺四乙酸及其盐作为螯合剂的地夸磷索滴眼液和不含螯合剂的滴 眼液在25℃、3个月的稳定性比较，检测结果采用目视观察，结果显示不加螯合剂的滴眼液产生了白色不溶性析出物。中国专利申请CN108403625 A发 现通过使用特定螯合剂二乙烯三胺五乙酸、乙二胺四亚甲基膦酸及其盐中的 一种或多种，按照中国药典通则(0903)不溶性微粒检查法(光阻法)考察后发 现，不溶性微粒数量显著降低。

螯合剂的使用可以在一定程度上减少不溶性析出物的产生，但同时也在 制剂处方中增加了一种或多种辅料，给临床应用带来一定的安全隐患。为此， 我们提出一种滴眼液及其制备方法。

发明内容

为了能够获得安全性能更佳、患者使用耐受性更好的地夸磷索钠滴眼液， 减少因制备、流通以及保存过程中产生的析出物，发明人进行了大量的探索 和分析，通过降低地夸磷索钠滴眼液的制备温度，预料不到地发现即便在不 使用螯合剂的情况下，也可以有效的减少析出物的产生，不溶性微粒检测结 果显示效果明显，提高了地夸磷索钠滴眼液的用药安全性和耐受性。

本发明提供一种地夸磷索钠滴眼液，包含地夸磷索钠、药学上可添加的 添加剂、pH调节剂和水，所述地夸磷索钠的浓度优选为3％(w/v)。

本发明提供的地夸磷索钠滴眼液，可以含有螯合剂。

优选的，所述药学上可添加的添加剂包括缓冲剂、等渗剂(等张剂)、抑 菌剂中的一种或多种；所述缓冲剂选自磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸氢二钠、磷 酸二氢钠、乙酸钠和ε-氨基己酸中的一种或多种；所述等渗剂选自氯化钠、 氯化钾、硼酸和甘油中的一种或多种；所述抑菌剂选自苯扎氯铵、三氯叔丁 醇、苄索氯铵或葡萄糖酸氯己定，更优选苯扎氯铵。

优选的，所述pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸 氢钾或碳酸钾。pH调节剂使地夸磷索钠滴眼液的pH保持在4～8，优选5～8。