[发明专利]一种药用高纯度间苯三酚的制备工艺

说明书

本发明属于医药生产技术领域，具体涉及一种间苯三酚的合成工艺，采用1，3，5‑三甲氧基与苯三氟化硼反应，反应完全后用甲醇与二氯甲烷混合溶液进行淬灭，经过滤、淋洗、打浆等纯化后制得高纯度间苯三酚（HPLC：99.95%）。本发明不但解决了反应体系短时间内剧烈放热的问题，而且降低了反应能耗。该反应条件温和、操作便捷、后处理方便、除杂效果佳、产物纯度高，适用于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药生产技术领域，具体涉及一种间苯三酚的合成工艺。

背景技术

间苯三酚（Phloroglucinol，斯帕丰，Spasfon）是法国Lafon制药公司生产的解痉药，在法国和其他欧洲国家已广泛运用于治疗平滑肌痉挛引起的疾病。其结构如下所示：

间苯三酚是亲肌性非阿托品非婴粟碱类纯平滑肌解痉药，其分子量为126.11，微溶于水，易溶于乙醇、乙醚和苯中，能直接作用于胃肠道和泌尿生殖道的平滑肌，临床上用于治疗机体功能障碍引起的急性痉挛性疼痛。与其他平滑肌解痉药相比，其最大特点是不具有抗胆碱作用，在解除平滑肌痉挛的同时，不会产生一系列抗胆碱样不良应，也不会引起低血压、心率加快、心律失常等症状，对心血管功能的影响极小。由于只作用于痉挛平滑肌，所以对正常平滑肌的影响很小。间苯三酚半衰期约为15分钟，给药后4h内血药浓度降低很快，随后缓慢降低，故对孕妇及胎儿是安全的。

中国专利（CN1491927A）公开了以苯胺为原料，经溴代反应得到2，4，6-三溴苯胺，接着经重氮化反应得到1，3，5-三溴苯，然后与强碱化合物取代得1，3，5-三甲氧基苯，最后经络合，水解反应得到间苯三酚，其特点是在所述的络合、水解反应中，采用络合剂无水三氯化铝与1，3，5-三甲氧基苯进行络合反应，然后在浓盐酸中进行水解反应，得到间苯三酚粗品，粗品水溶液结晶后得到产品。具体的工艺路线如下：

中国专利CN1513821A公开了以1，3，5-三甲氧基苯为原料，在二氯甲烷、四氯化碳、氯苯等溶剂中，加入路易斯酸（氯化锌、氯化铝和氯化锡等）反应中形成一种中间体，然后经无机酸（磷酸、盐酸、硫酸）酸性分解、分层、水层结晶、再重结晶制得间苯三酚。具体工艺路线如下：

中国专利CN 106866378 B公开了以1,3,5-三甲基苯为原料，以氯苯为溶剂，AlCl₃为络合试剂，加热反应，经无机酸水解制备间苯三酚的方法。

上述文献都采用了1，3，5-三甲氧基苯脱甲基的方式制备间苯三酚，以三氯化铝为络合剂，用二氯甲烷等低沸点溶剂时，反应速率较慢，且转化率不高，后处理很多原料只停留在中间状态。另外，采用氯化铝等路易斯酸为络合试剂，需要高温反应条件，反应完全后，向体系中加入酸解离。经过实验论证，在实际反应过程中该类反应后处理需要萃取等多个操作单元，废酸处理困难，且间苯三酚在酸性体系中高温会生成藤黄盐杂质，原料剩余较多，从而影响最终产物的有效合成。藤黄盐杂质结构如下：

此外，中国专利CN109180436A公开了将1,3,5-三甲氧基苯与浓硫酸进行混料处理，在60-65℃下反应，经碱中和、萃取、重结晶等步骤制备间苯三酚的方法；专利CN103012069公开了将1,3,5-三甲氧基苯与浓硫酸、浓盐酸和磷酸混合，加入催化剂反应制备高纯度间苯三酚的方法。该类方法中浓硫酸、浓盐酸的使用对设备要求苛刻，且CN103012069中使用到贵重试剂氧化铂，工业化生产可操作性不高。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种反应条件温和、操作便捷、除杂效果佳、产物纯度高的间苯三酚合成工艺。

为了实现上述目的，本发明公开了一种间苯三酚的合成工艺，具体工艺路线如下：