[发明专利]一种提高慢阻肺急性加重状态诊断准确率的风险预测方法

说明书

本发明涉及一种提高慢阻肺急性加重状态诊断准确率的风险预测方法。具体地，本发明建立了一种新型的更准确的慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)患者发生急性加重的风险预测方法。该方法在已有的遗传风险计分法GRS方法基础上进行了改进，提出了eGRS预测方法，传统的GRS方法基于全基因组遗传突变计算遗传风险，eGRS基于外显子序列上的遗传突变进行疾病风险预测，从而增加了计算精度，使得风险预测的正确率进一步提高。本方法将外显子测序和遗传风险计分法相结合，设计出了一种新的风险预测方法eGRS，可以更准确地预测慢阻肺患者急性加重发生风险。

技术领域

本发明涉及医疗检测领域，特别涉及一种新型的慢阻肺急性加重的风险预测方法。

背景技术

慢性阻塞性肺病，简称慢阻肺，是一种常见的慢性气道炎症疾病，其特点是出现持续性的呼吸系统症状和气道受限。慢阻肺急性加重是患者在短期内出现呼吸系统症状的持续恶化，它会进一步恶化患者健康状况，加速肺功能下降并增加死亡率。目前认为慢阻肺患者是否会出现急性加重是由多因素共同作用的结果，其中基因起着重要作用。

慢阻肺是一种高发病率高死亡率疾病，急性加重需要的额外治疗更是给患者家庭和社会带来巨大的经济负担。近年来，全基因组关联研究和候选基因研究发现了大量慢阻肺易感多态位点。因此，通过慢阻肺急性加重个体和对照慢阻肺非急性加重个体的基因型数据建立相应的模型，预测慢阻肺个体的急性加重发生风险就显得十分重要。

通过风险预测模型，测定一个人的基因型数据就可以计算出慢阻肺急性加重发生的风险大小。若风险较高，则需要制订更谨慎的治疗方案，也需要病人更加注意预防。

遗传风险评分(Genetic risk score，GRS)作为分析单核苷酸多态性(Singlenucleotide polymorphisms，SNP)与复杂疾病临床表型的有效方法。单个SNP对疾病具有微弱效应，而GRS方法整合了若干个SNP的微弱效应，已被广泛用于疾病诊断、治疗、预后等临床阶段。在GRS方法中，对目标人群进行全基因组测序，用所得的全基因组数据建立GRS模型，其可以表示为：(β_i表示第i个SNP的权重，G_i表示第i个SNP的风险等位基因的个数，n为SNP的数量)。该算法认为每个风险等位基因对疾病的影响不同，通过给每个风险等位基因赋予相应的权重来表明SNP对疾病的影响程度。

但传统的GRS使用全基因组测序，不但所需样本量较大，且数据量大、处理复杂、产出速度较慢、定位不够准确，使得研究工作繁重且定位基因的时间周期较长。因而，目前需要一种更准确地、快速预测慢阻肺急性加重风险的方法。

发明内容

鉴于现有技术中的上述需求，本发明使用了全外显子组测序(WES)技术。外显子组是单个个体的基因组DNA上所有蛋白质编码序列的总合。人类外显子组序列约占人类全部基因组序列的1％，但大约包含85％的致病突变。相比全基因组测序，全外显子测序更加经济、高效，其技术优势在于直接对蛋白编码序列进行测序，找出影响蛋白结构的变异；高深度测序，可发现变异频率低于1％的罕见变异；仅针对外显子组区域，有效降低测序费用、存储空间和工作量。用全外显子测序技术得到的SNP数据建立的eGRS(exon Genetic riskscore，eGRS)风险预测模型相比传统GRS在多方面都更具优势。

本发明的目的是克服上述现有问题，建立一种新型的慢阻肺患者发生急性加重风险的预测模型。

本发明的慢阻肺患者发生急性加重风险的预测模型通过以下步骤获得：

1)获得慢阻肺急性加重个体和慢阻肺非急性加重个体的全外显子SNP基因型；

2)根据数据中各SNP相应风险等位基因个数进行0、1、2评分，筛选出与慢阻肺急性加重显著相关的SNP；

3)进一步得到与慢阻肺急性加重显著相关的SNP及其相应OR值；