[发明专利]一类具有联合治疗作用的CDDO/川芎嗪醇杂合物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一类具有联合治疗作用的CDDO/川芎嗪醇杂合物及其制备方法和用途，具有通式Ⅰ所示结构：本发明采用双前药策略，利用LAP响应片段亮氨酸酰基对CDDO类药物的CUK进行前药保护，并与川芎嗪醇活性片段进行偶联，形成CDDO/川芎嗪醇杂合物。本发明利用前药在LAP过表达的肝脏炎症组织中，选择性地裂解亮氨酸酰胺键片段，释放出CDDO类药物和川芎嗪醇，从而提高两种药物在肝损伤炎症组织的浓度，增加了炎症治疗作用，降低了药物剂量，改善了CDDO类药物的毒副作用，提高了药物安全性。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一类具有联合治疗作用的CDDO/川芎嗪醇杂合物及其制备方法和用途。

背景技术

肝炎是肝脏炎症的统称，主要由饮酒、药物和病毒感染引起。肝炎如果不能被及时的进行合理治疗，甚至会演变成肝纤维化、肝硬化，甚至肝癌，因此，寻找能有效治疗肝炎的药物成为研究的热点之一。

五环三萜类化合物具有广泛的生物活性，尤其在抗肿瘤、抗炎以及机体免疫调节等方面。研究表明，齐墩果酸(oleanolic acid，OA)对肝脏具有保护作用，且具有抗炎活性。在一系列OA衍生物中，2-腈基-3,12-二氧代齐墩果酸-1,9(11)-二烯-28-羧酸甲酯(CDDO-Me)受到了最多的关注，并已由Reata公司进行治疗病毒肝炎和非酒精性脂肪的临床试验，同系列CDDO类药物均显示出良好的抗肝炎活性，但临床结果表明，该类药物存在严重的心脏毒性，这严重限制了其在临床上的应用，后续的分子机制研究发现CDDO类药物的α-氰基-α,β-不饱和酮(CUK)可通过与Keap结合来激活Nrf2信号通路产生抗炎作用，但CUK活性过高，能与除Keap之外的亲核大分子结合，因而产生较大的毒副作用。若能利用前药模式，对活性结构CUK进行保护，并使其选择性地在疾病部位释放出CDDO类药物，避免其对正常组织的副作用，以降低药物的毒性。

川芎嗪(tetramethylpyrazine,TMP)是一种生物碱，又名四甲基吡嗪，广泛存在于中药川芎中。TMP具有广泛的药理作用，如抗炎、抗氧化、保护心肌、肝脏保护等，具有良好的临床应用前景。机制研究表明，TMP的抗炎抗氧化功能也与其激活Nrf2信号通路有关。2-羟甲基-3,5,6-三甲基吡嗪(川芎嗪醇)是TMP的体内代谢产物，其具有与TMP类似的抗炎、抗氧化等活性。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提出的一类具有联合治疗作用的CDDO/川芎嗪醇杂合物及其制备方法和用途。

为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：

一类具有联合治疗作用的CDDO/川芎嗪醇杂合物，具有通式Ⅰ所示结构：

其中，R代表H、叔丁氧羰基中的一种；R’代表OMe,NHMe,中的一种；n＝0或1。

优选地，所述式I的结构中，R、R’及n选自如下组合：

R＝H,R’＝NHMe,n＝0；

或者R＝H,R’＝OMe,n＝1；

或者R＝叔丁氧羰基,n＝1。

优选结构如表1所示：

表1.式I部分化合物代号及其对应的结构

其中，I₁:(4aS,6aR,6bS,8aS,12aS,14aR,14bS)-10-(2-氨基-4-甲基戊酰胺)-11-氰基-N,2,2,6a,6b,9,9,12a-八甲基-14-氧代-12-((3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,14,14a,14b-十八烷基氢吡喃-4a-氨基甲酸酯；