[发明专利]一种难溶性药物渗透泵控释片剂及其制备方法

说明书

本发明涉及一种难溶性药物渗透泵控释片剂及其制备方法，所述渗透泵控释片剂包括片芯、半透膜包衣和释药孔，所述片芯包含难溶性药物固体分散体和促渗剂，所述难溶性药物固体分散体包含难溶性药物和载体，所述难溶性药物选自尼卡地平、硝苯地平、非洛地平及它们的可药用盐，所述载体选自有机酸类物质。与现有技术相比，本发明的难溶性药物渗透泵控释片剂的药物溶解度大大提高，无需在片芯中使用大量促渗剂或其他赋形剂，载药量提高，且片芯不会过大；体内释放度大大改善；制备工艺简单，设备要求和成本低，易于产业化。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体而言，本发明涉及一种难溶性药物渗透泵控释片剂及其制备方法。

背景技术

缓控释制剂能够大大减少患者的服药次数，降低血药浓度的波动，减少峰谷现象带来的不适，降低毒副作用，同时能够提高患者依从性。其中，渗透泵控释制剂因能够持续稳定地恒速释药，不受胃肠道可变因素如蠕动，pH值，胃排空时间等影响，被誉为最理想的口服缓控释剂型。针对不同药物溶解度的特点，渗透泵可分为单室渗透泵、推-拉渗透泵（多室渗透泵）、微孔膜渗透泵等形式，其中单室渗透泵适用于水溶性药物（5~10%），具有制备工艺简单，释药速率稳定等优势，但对药物溶解度有较高的要求，目前上市产品极少；难溶性药物一般设计成多室渗透泵，包括含药片芯和推拉层，以增加释药动力，例如早期上市的代表产品“硝苯地平渗透泵片”，即为多室渗透泵片，但该剂型制备工艺复杂，需要多次压片和激光识别打孔，并且对辅料和工艺设备要求极高，产业化难度较大。因此，如何有效提高难溶药物溶解度，开发成单室渗透泵给药系统，具有重要意义。

由于溶解度原因，难溶性药物直接制备成单室渗透泵的累积释放度较低（盐酸尼卡地平渗透泵控释片研究，郑启兰，沈阳药科大学，硕士学位论文），所以多采用药物增溶和促渗手段，如采用固体分散体，环糊精包合等技术，提高难溶性药物的溶解度，进一步选择适宜的促渗剂，提高室内渗透压和粘度，实现难溶药物单室渗透泵制剂开发。目前研究中，固体分散体、环糊精包合等增溶技术常采用高分子载体材料，如PVPK30，PEG，泊洛沙姆，环糊精等，用量一般为药物的1~5倍，制备成中间体后，还需要加入促渗剂、填充剂等压制片芯再包衣制备渗透泵片。例如有学者以姜黄素和PVPK30按重量比1:4制备成固体分散体，并加入促渗剂NaCl和助悬剂CMC-Na制备成累积释放度大于90%的单层渗透泵制剂（姜黄素固体分散体单层渗透泵控释片的制备和处方优化，严巍，胡春霞，张智强，中成药，2019，1768-1772）；又如有学者采用包合技术，将黄芩素制备成包合物，黄芩素与二甲基-β-环糊精的重量比为1:5，进一步加入促渗剂NaCl和助悬剂CMC-Na制备单层渗透泵，累积释放度80%以上（黄芩素包合物单层渗透泵片制备工艺研究，郑向涛，郝海军，韩茹等，第二军医大学学报，2015,513-517）。然而，提高药物溶解度而添加的大量的功能性辅料会造成片芯重量过大，不利于后续包衣及上市后的服用，而且渗透泵制剂中药物的剂量比一般制剂大，过多使用辅料不太现实。因此在提高药物溶解性的同时，能够控制功能辅料用量，对于制剂的工艺可行性至关重要。

虽然早期曾报道过以一定比例的难溶性药物、助悬剂、渗透剂直接制备单室渗透泵得到了较好的释放效果，但其对具体药物晶型是否适用并不明确；同时，发明人前期研究发现，有机酸类物质对某些难溶性药物可以起到很好的增溶和促渗效果，以有机酸为促渗剂制备含难溶性药物的片芯，采用简单的单层渗透泵技术，可使药物在水中的释放度得到明显提高，24小时释药达90%以上（专利号：ZL200510065906.2；盐酸尼卡地平单层渗透泵片的制备及其体外释放行为的考察，马锐，王洪亮，刘玉玲等，2011，中国药房，1967-1969），然而，对于一些药物或者药物晶型而言，按照上述方法仍然不能有效提高溶解度，只能采用较为复杂的双层渗透泵制剂等工艺，添加助推层，需要大量功能性辅料，增加了片芯的重量，造成制剂的处方及制备工艺难度增大。因此需要更为合适的方法进一步提高药物的溶解性。

发明内容