[发明专利]尼达尼布关键中间体的制备方法

说明书

本发明提供了尼达尼布关键中间体的制备方法，属于医药中间体合成技术领域。所述制备方法有两种，其中方法一包括以下步骤：以醇类试剂或四氢呋喃作为溶剂，化合物Ⅳ以水合肼作为还原剂、钯碳（Pd/C）作为催化剂进行硝基还原反应至完全，氮气保护下过滤去除催化剂，脱溶去除溶剂剂，用二氯甲烷溶解、过滤除杂，脱溶得到化合物Ⅰ；方法二包括以下步骤：化合物Ⅳ以水合肼作为还原剂、无水三氯化铁和活性炭作为催化剂进行硝基还原反应至完全，过滤去除催化剂，脱溶去除溶剂，二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥后过滤，脱溶得到化合物Ⅰ。本发明提供的制备方法收率高，可操作性强，安全性高，属于环境友好型工艺，适用于工业化大规模生产。

技术领域

本发明涉及医药中间体合成技术领域，具体涉及尼达尼布关键中间体N-（4-氨基苯基）-N-甲基-2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙酰胺（化合物Ⅰ）的制备方法。

背景技术

尼达尼布（BIBF1120），化学名为(3Z)-[1-[4-[N-甲基-N-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基] 氨基]苯胺基]-1-苯亚基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸甲酯，由德国勃林格殷格翰公司研发的多靶点蛋白酪氨酸激酶抑制剂，可同时抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR 1-3）、血小板源生长因子受体（PDGFR α，β）及成纤维细胞生长因子受体（FGFR 1-3），用于治疗特发性肺纤维化（IPF）。此外，临床研究显示尼达尼布具有抗肿瘤作用，对非小细胞非癌（NSCLC），结肠直肠癌（CRC），卵巢癌（OC），肝癌（HCC），肾癌（RCC），前列腺癌等具有明显的药效。

目前专利和文献报道的尼达尼布的合成主要由关键中间体N-（4-氨基苯基）-N-甲基-2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙酰胺（化合物Ⅰ）与1-乙酰基-3-(甲氧基(苯基)亚甲基)-2-氧代吲哚-6-甲酸甲酯（化合物Ⅱ）或3-(R氧基(苯基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-羧酸甲酯（化合物Ⅲ）进行氨解反应合成，具体合成路线如下：

而关键中间体化合物Ⅰ的合成均以N-甲基-4-硝基苯胺为起始原料，先与氯（溴）乙酰氯（溴）或氯乙酸酐反应生成2-氯（溴）-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺，2-氯（溴）-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺再与N-甲基哌嗪反应生成N-甲基-2-（4-甲基哌嗪-1-基）-N-（4-硝基苯基）乙酰胺（化合物Ⅳ），最后化合物Ⅳ经H₂/Pd-C或Pd/C-甲酸铵催化还原得到化合物Ⅰ，具体合成路线如下：

关键中间体化合物Ⅰ的合成，其中最后一步需要经过硝基还原反应得到，主要制备方法需要用到氢化反应釜，需要加氢、加压等操作，因其对反应环境、设备及操作人员要求较高，在工业化批量生产的方法上有其局限性，限制了其工业化生产的可行性。此外，中国专利CN 111777576 A报道了一种尼达尼布关键中间体的制备方法，提供了三种方案，其第一种方案利用三氯硅烷和有机碱进行硝基还原反应；第二种方案利用甲酸胺和钯含量为10%的干钯碳进行硝基还原反应；第三种方案利用水合肼、三氯化铁和活性炭进行硝基还原反应，其第一种方案三氯硅烷遇水反应剧烈，会释放出有毒气体，反应条件较为苛刻；第二种方案所用催化剂为钯含量为10 %的干钯炭，钯炭用量较大，含水量较低，钯炭用量越大含水量越低其安全隐患越高，且成本也较高；第三种方案中水合肼用量较大，三种方案收率均相对较低，均在80 %左右，且均为实验室少量合成，未经过工艺验证。因此找到一种反应条件温和，操作安全可控，对环境友好且产品质量安全可控，适用于工业化批量生产且收率较高的制备方法显得尤为重要。

发明内容

因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中的缺陷，从而提供了两种尼达尼布关键中间体的制备方法，以确保安全、提高收率、降低成本并能适用于工业化批量生产。

本发明提供的一种尼达尼布关键中间体的制备方法，包括如下合成路线：

所述制备方法具体包括以下步骤：