[发明专利]一种法匹拉韦中间体6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的合成方法

说明书

本发明涉及一种法匹拉韦中间体6‑溴‑3‑羟基吡嗪‑2‑甲酰胺(II)的合成方法，以3‑羟基吡嗪‑2‑甲酰胺(Ⅰ)为原料，以氢溴酸作为溴源，双氧水作为氧化剂将溴离子氧化成高活性的溴，进行溴代反应。在该反应中，溴原子的利用率更高，当生成的高活性单质溴参与反应时，产生的副产物溴化氢又能快速的被氧化生成单质溴参与溴代反应。本发明避免了溴素的使用，对环境友好，生产成本低，所得产品纯度和收率均较高，易于工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种药物中间体的合成方法，特别涉及一种合成6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(II)的方法。

背景技术

法匹拉韦用于治疗新型和复发型流行性感冒，王欢等人(中国医药工业杂志,2014,45(11):1009-1012.)公开了法匹拉韦(III)的制备方法，该方法也是本领域技术人员制备法匹拉韦(III)的常规方法，即6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(II)经氯化、氟化、选择性水解、成盐纯化、水解得到法匹拉韦(III)，反应式如下：

6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(II)是法匹拉韦(III)合成的关键中间体，具有广泛的应用前景。发明人经过大量实验后发现，当6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(II)外标含量低于98％时，残留的副产物会在后续步骤参与反应，生成杂质，增加精制压力。如残留的副产物5,6-二溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(Ⅳ)会在后续的氯化、氟化、选择性水解、成盐纯化、水解中产生伴随反应生成6-氟-3,5-二羟基吡嗪-2-甲酰胺(Ⅴ)，

由于6-氟-3,5-二羟基吡嗪-2-甲酰胺(Ⅴ)与法匹拉韦(III)性质接近，难以通过重结晶、柱层析、蒸馏等方法分离，故该杂质(Ⅴ)在法匹拉韦成品中很难去除干净，导致制备的法匹拉韦成品不符合企业标准(纯度≥98％)，为使最终制得的法匹拉韦成品符合企业标准，需保证6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(II)外标含量≥98％。

中国专利CN107635976A公开了3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(I)与溴素反应制备6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(II)，所得产品收率仅为64.9％，且反应温度要求高(50～100℃)，在滴加溴素过程中，若滴加速度稍微控制不当，就会出现突然升温的情况，容易冲料，操作要求较高，滴加和反应过程温度高存在安全隐患。此外，上述反应中使用的溴素是一种易挥发的强腐蚀性和强毒性液体，它的储存需要特殊要求，增加了储存成本，且在反应中溴原子利用率只有一半，会产生等当量或更多的溴化氢，含溴废水污染环境而且处理成本高。

因此寻找一条原料廉价易得，生产工序简单，安全性高，环境友好，产品纯度和收率高，成本低，易于工业化生产的，且制备的6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(II)外标含量不低于98％的工艺路线很有必要。

发明内容

本发明提供了一种法匹拉韦中间体6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(II)的合成方法，该方法避免了溴素的使用，对环境友好，生产成本低，所得产品纯度和收率均较高，易于工业化生产，所述方法包括：以3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(Ⅰ)为原料，氢溴酸溶液作为溴源，双氧水作为氧化剂，进行溴代反应，生成6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(II)。

在优选的实施方案中，所述反应的温度为-10℃～30℃。

在优选的实施方案中，所述反应的时间为5min～2h。

在优选的实施方案中，所述反应的溶剂选自二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，1,2-二氯乙烷，苯或水，优选1,2-二氯乙烷。

在优选的实施方案中，所述反应的溶剂与3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(I)的体积质量比为2-8:1，单位为mL/g。

在优选的实施方案中，所述氢溴酸与3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(I)的摩尔比为1.2-3:1。