[发明专利]吉非罗齐杂质的去除方法

说明书

本发明公开了一种吉非罗齐杂质的去除方法，针对的是含有杂质Ⅰ和杂质Ⅱ的吉非罗齐，包括以下步骤：将吉非罗齐溶解在乙醇中，再加入质量浓度20～40％的亚硫酸氢钠溶液，于20～30℃搅拌1±0.5小时；然后滴加纯水，纯水滴加完毕后，再搅拌1～2小时，然后过滤，滤饼用纯水淋洗，再干燥，得到纯化后吉非罗齐。纯化后吉非罗齐中，杂质Ⅰ和杂质Ⅱ的含量均分别≤0.10％。

技术领域

本发明属于医药化学技术领域，涉及吉非罗齐产品中杂质的去除方法。

背景技术

吉非罗齐(Gemfibrozil)，化学名2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯基氧基)-戊酸，结构如下：

吉非罗齐是氯贝丁酸脂类血脂调节药，美国在1982年上市，临床用于治疗高脂血症，适用于严重Ⅳ或Ⅴ型高脂蛋白血症、冠心病、Ⅱb型高脂蛋白血症及其它血脂调节药物治疗无效者，也可用于防止动脉硬化，且有助于减少心肌梗塞的发生率。

吉非罗齐合成方面有多种工艺路线报导，US3674838、US 5456476、CN105693504等报导了合成方法，这些方法在实际生产中往往会产生副产物(杂质)，对于药品来说，其中含有的杂质有可能带来与治疗无关的副作用，因此，需对其中的杂质进行严格控制，多数杂质要求在0.10％以下，当然杂质越少越好。

CN105669368B的发明《高纯低色度吉非罗齐的制备方法》是申请人早期申请的专利：在吉非异丁酯粗品中加入碱液Ⅱ，直至所得体系的pH值为10.0～12，然后减压精馏，得吉非罗齐异丁酯；吉非罗齐异丁酯经回流碱水解、调酸，得吉非罗齐粗品；粗品精制：在吉非罗齐粗品中加入醇水溶液，升温至回流并保温0.5～1小时，冷却降温至0～5℃并保温搅拌1.5～2.5小时，过滤，所得的滤饼烘干，得高纯度、低色度的吉非罗齐。

当生产过程中出现异常等情况而导致吉非罗齐中含有杂质Ⅰ和杂质Ⅱ时，需要有特定的方法来去除杂质，而目前的现有技术难以解决该问题。

杂质Ⅰ为：杂质Ⅱ为：

杂质Ⅰ：

¹H-NMR(600MHz,CDCl₃),δ(ppm),10.43(s,1H),7.72(d，1H)6.82(d，1H)，6.74(s,1H),4.05(t,2H),3.01(s,3H),1.86(m,2H),1.76(q,2H),1.26(s,6H),¹³C-NMR(150MHz,CDCl₃),δ(ppm),189.62,189.53,184.21,161.46，147.47,128.27,122.61,121.64,112.96,68.44，41.92,36.73,25.02，24.89,22.33.MS[M]^-263.1.

杂质Ⅱ：

¹H-NMR(600MHz,CDCl₃),δ(ppm),9.90(s,1H),7.32-7.27(3H,Ar-H),4.02(t,2H),2.29(s,3H),1.84(m,2H),1.77(q,2H),1.26(s,6H),¹³C-NMR(150MHz,CDCl₃),δ(ppm),192.16,192.12,184.46,157.59,135.76,135.04,130.85,124.32,108.76,68.13,41.94,36.74,24.97,24.92,16.82.MS[M]^-263.1.

式Ⅰ所述物在专利CN109232238中被提及；