[发明专利]一种注射用多西他赛组合物及其制备方法

说明书

本发明提供涉及一种注射用多西他赛组合物及其制备方法。所述组合物包括如下重量份的组分：1份、环糊精：20～60份、助溶剂：5～80份、稳定剂1：0～20份、稳定剂2：0.2～30份、附加剂0.001～1.0份，且该组合物不含乙醇和聚山梨酯，并且制备过程中不使用乙醇。由于不含聚山梨酯和乙醇，降低了过敏性、刺激性、成瘾性、醉酒风险等副作用。

相关申请的交叉引用

本申请为2018年8月2日递交的申请号为“201810870271.0”、发明名称为“一种注射用多西他赛组合物及其制备方法”的发明专利申请的分案申请，该申请在此全文引入作为参考。

发明领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种注射用多西他赛组合物及其制备方法。

技术背景

多西他赛(Docetaxel)为白色或类白色粉末，几乎不溶于水，可溶于乙醇，且在碱性条件下不稳定。化学名称为：[2aR-(2aα，4β，4aβ，6β，9α，(aR*，βS*)，11α，12α，12aa，12bα)]-β-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-α-羟基苯丙酸[12b-乙酰氧-12-苯甲酰氧-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-4，6，11-三羟基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亚甲基-1H-环癸五烯并-[3，4]苯并[1，2-b]氧杂丁环-9-基]酯。

化学结构式为：

分子式为：C₄₃H₅₃NO₁₄

分子量为：807.89。

多西他赛是新一代紫杉烷类抗肿瘤药物，可通过由红豆杉萃取的前体半合成制得，其抗癌作用机制和特点与紫杉醇相似，属于抗微管类药物。多西他赛通过促进微管双聚体装配成微管，同时通过防止去多聚化过程而使微管稳定，阻滞细胞于G2和M期，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。多西他赛的药理作用比紫杉醇强，在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间长，其对微管亲和力是紫杉醇的2倍；作为微管稳定剂和装配促进剂，活性比紫杉醇大2倍；作为微管解聚抑制剂，活性比紫杉醇大2倍。在体外抗瘤活性试验中，已证实多西他赛的抗瘤活性是紫杉醇的1.3～12倍。临床研究表明，对于蒽环类耐药乳腺癌，多西他赛较紫杉醇有更高的有效率。多西他赛是目前为止蒽环类耐药乳腺癌的二线治疗中最有效的药物；在非小细胞肺癌单药治疗和联合化疗中，多西他赛是最有效的药物之一。

多西他赛制剂目前有注射液：单个制剂包装(含吐温80和或乙醇)以及含稀释液(13％乙醇水)两种制剂，最早的原研产品为是由法国原Rhone-poulenc Rorer公司、即现在的赛诺菲安万特(Sanofi-Aventis)公司开发的一个半合成抗肿瘤药物，1995年在墨西哥、南非和加拿大首次上市，作为进展性乳腺癌和非小细胞肺癌的二线治疗药物。1996年获得美国FDA批准，用于化疗失败的转移性乳腺癌和铂类治疗失败的转移性非小细胞肺癌的治疗。2000年12月，FDA批准本品与顺铂联合使用作为局部进展性或转移性非小细胞肺癌的一线治疗药物。目前已经在包括中国和欧、美、日等国在内的世界近百个国家和地区获准上市销售。

由于多西他赛亲脂性强，几乎不溶于水，其原研制剂采用表面活性剂聚山梨酯80(吐温80，T-80)作为增溶剂并且采用乙醇作为稀释剂。制剂包装规格含两个小药瓶：(a)注射剂，20mg多西他赛溶于0.5mL聚山梨酯80；(b)稀释剂，13％(w/w)的乙醇溶液约1.5mL。这种制剂在向病人给药前还需两步配制过程：第一步将(a)注射剂与(b)稀释剂混合，浓度约10mg/mL；第二步将上步混合液稀释入含有注射用0.9％氯化钠溶液或5％葡萄糖溶液的250mL容器(非PVC)。最终配制的输注液中多西他赛的浓度应为0.35mg/mL～0.70mg/mL，多西他赛浓度不能超过0.9mg/mL。