[发明专利](S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮的合成方法

权利要求书

1.(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮的制备方法，其特征在于，

(1)2-溴-4-氟苯甲酸低温下与i-PrMgCl和DMF反应，制得4-氟-2-甲酰基苯甲酸；

(2)4-氟-2-甲酰基苯甲酸低温下与MeMgCl发生格氏反应制得5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮；

(3)5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮在碱性条件下开环，经酸化得到4-氟-2(1-羟基乙基)苯乙酸后与(S)-甲基苄胺成盐，所得产物经3次重结晶，再在碱性条件下游离、酸化得到(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，2-溴-4-氟苯甲酸在低温条件下制备4-氟-2-甲酰基苯甲酸，氮气保护下，有机溶剂为无水四氢呋喃或无水乙醚，其中制备芳基格氏试剂的温度为-30℃～-35℃，DMF加入温度为-15℃～-20℃，DMF可替换为乙醛，直接得到化合物III，所述格氏试剂可用正丁基锂替代，2-溴-4-氟苯甲酸与格氏试剂和DMF的摩尔比为1:3:3至1:3:5，优选为1:3:4

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，4-氟-2-甲酰基苯甲酸在低温条件下制备5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮，有机溶剂为无水四氢呋喃或无水乙醚，氮气保护降温至-15℃，滴加甲基格氏试剂，所述格氏试剂可替换为甲基溴化镁或甲基氯化镁，滴毕移至室温制得4-氟-2(1-羟基乙基)苯乙酸，后处理为减压蒸馏，制得5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮在碱性条件下开环，所述碱选自C1-C4醇的钠盐有机碱或氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或LDA无机碱，经酸化得到化合物III，所述酸选自甲酸、冰乙酸或盐酸，所选溶剂为甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水混合体系；化合物III低温下与(S)-甲基苄胺成盐，化合物III与(S)-甲基苄胺的摩尔比为1:0.5～1:1，优选为1:0.5；所述成盐温度为0℃～-15℃，优选为-15℃；所述成盐溶剂为四氢呋喃或无水乙醚或乙酸乙酯或乙腈，其中优选四氢呋喃；羧酸胺盐进行重结晶，所述重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮/乙醇混合溶液，优选丙酮/乙醇混合溶液，重结晶温度不高于30℃，再在碱性条件下游离、酸化得到(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮，所述碱选自C1-C4醇的钠盐有机碱或氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或LDA无机碱，所述酸选自甲酸、冰乙酸或盐酸；反应温度为50℃～70℃

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，拆分剩余中间体通过在碱性条件下再开环，所述碱选自C1-C4醇的钠盐有机碱或氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或LDA无机碱；开环后经氧化得到化合物II，氧化剂选自二氧化锰、三氧化铬、高锰酸钾、Jones试剂、collins试剂或次氯酸钠，化合物II再经还原得到化合物III，还原剂选自NaBH₄、LiAlH₄、乙硼烷、异丙醇铝，所得化合物III经上述拆分，即得到(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮