[发明专利](S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮的合成方法

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及抗肿瘤药物劳拉替尼(Lorlatinib)中间体(S)‑5‑氟‑3‑甲基异苯并呋喃‑3‑酮的合成方法，该方法以2‑溴‑4‑氟苯甲酸为起始原料，经两步格氏反应与拆分得到(S)‑5‑氟‑3‑甲基异苯并呋喃‑3‑酮，总收率达到36.5％以上。该合成方法路线较短，耗时短，成本较低，利于实现工业化。该中间体与1‑甲基‑3‑((甲氨基)甲基)‑1H‑吡唑‑5‑腈经缩合、取代、偶联等反应步骤最终合成劳拉替尼，为抗肿瘤药物劳拉替尼的合成提供了新的方法。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，涉及药物劳拉替尼关键中间体(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮的合成方法。该中间体与1-甲基-3-((甲氨基)甲基)-1H-吡唑-5-腈经缩合、取代、偶联等反应步骤最终合成劳拉替尼，为抗肿瘤药物劳拉替尼的合成提供了新的方法。

背景技术

劳拉替尼(Lorlatinib)是美国辉瑞(Pfizer)公司通过对克唑替尼(Crizotinib)改造得到的第三代ALK抑制剂。该药物2014年进入临床试验，用于肺癌的治疗，主要针对第一代ALK抑制剂克唑替尼耐药和第二代ALK抑制剂色瑞替尼(Ceritinib)和艾乐替尼(Alectinib)耐药的非小细胞肺癌患者。在以下专利文献中WO2013132376、US8680111、JP2015510879、EP2822953、CN104169286、US2016115178、WO2014207606介绍了劳拉替尼及其中间体的四条合成路线。

(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)–酮是制备劳拉替尼的主要原料，其是一种重要的化工、医药中间体，可用于染料、染发剂、医药、农药材料等多个领域。但是，关于(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)–酮的制备方法报道较少。WO2013132376给出了有关中间体(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)–酮的一种合成方法，但是其合成路线长、成本高、耗时长、收率低。CN109134410A是发明人此前的一项专利申请，该申请中公开了一种5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)–酮的制备方法，但是该方法仍存在合成路线较长、成本高、收率低，且处理复杂的问题。CN112921057A中公开了一种新型5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)–酮的合成路线，尽管该方法大大缩短了原有报道提供的合成方法，简化了操作，提高了收率，但是该方法采样生物酶作为催化剂，因而限制了该制备方法的适用范围。

因此，有必要开发一种具有原料易得、步骤短、成本低等优点且易于工业化的中间体(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)–酮的新合成方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种新的(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的合成方法。

本发明是通过如下技术方案实现的：

以2-溴-4-氟苯甲酸为起始原料，经两步格氏反应一步手性拆分反应得到(S)-5-氟-3-基异苯并吠喃-1(3H)-酮。

本发明实现了抗肿瘤药物劳拉替尼关键中间体(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备，总收率可达36.5％以上，且耗时短、成本低、利于实现工业化，为抗肿瘤药物劳拉替尼的合成提供了新的方法。

本发明的合成方法包括如下步骤：

(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备方法如下：

(1)2-溴-4-氟苯甲酸低温下与i-PrMgCl和DMF反应，制得4-氟-2-甲酰基苯甲酸；

(2)4-氟-2-甲酰基苯甲酸低温下与MeMgCl发生格氏反应制得5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮；

(3)5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮在碱性条件下开环，经酸化得到4-氟-2(1-羟基乙基)苯乙酸后在低温下与(S)-甲基苄胺成盐析出羧酸胺盐，经3次重结晶，再在碱性条件下游离、酸化得到(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮。