[发明专利]一种富马酸替诺福韦二吡呋酯颗粒及其制备方法

说明书

本发明涉及一种富马酸替诺福韦二吡呋酯颗粒及其制备方法，该颗粒由以下重量份的组分制成：活性组分富马酸替诺福韦二吡呋酯2～6份、填充剂70～85份、粘合剂2～4份、崩解剂3～5份和包衣剂10～15份，在其制备过程中先将活性组分、填充剂和崩解剂置于流化床中混合均匀，与粘合剂无水乙醇溶液进行喷雾制粒，然后将得到的颗粒在流化床中采用包衣剂无水乙醇溶液进行包衣。采用本发明的方法制备的颗粒，解决了活性组分富马酸替诺福韦二吡呋酯易水解，且对高温也不稳定，易产生降解杂质的难题，具有口感好、含量均匀性高、溶出速度快、有关物质含量低、稳定性好等优点，同时给药剂量灵活，能满足不同给药剂量需求，适合儿童用药。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种富马酸替诺福韦二吡呋酯颗粒及其制备方法。

背景技术

富马酸替诺福韦二吡呋酯(英文名：Tenofovir disoproxil fumarate)是第一个在美国和欧洲获得许可用于治疗HIV感染的核苷酸类逆转录酶抑制剂。从目前临床应用表明，其具有显著的抗HIV、HBV病毒疗效，且其对人体的毒性很小，已经逐渐成为抗病毒一线用药。

富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂(商品名VIREAD)是由美国Gilead Sciences公司开发，同时有颗粒剂上市。在中国上市仅有富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂及胶囊剂。

中国专利申请201310260277公布了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯细粒剂，选择富马酸替诺福韦二吡呋酯与甜味剂、热熔聚合物，进行热熔挤出，再粉碎成粒径≤30目的颗粒。但是，存在如下问题：首先，熔融挤出生产工艺复杂，生产过程难以控制，且能耗较高；其次，由于高分子材料的存在需要很高的温度进行加工，而富马酸替诺福韦二吡呋酯对湿、热都不稳定，这无疑会带来有关物质的显著增长，且工艺最后需粉碎处理，会破坏包裹层，导致其粒度稍粗，服用口感差，存在诸多不足。

中国专利申请号201110141124公布了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯分散片，其选择甘露醇、乳糖、阿斯巴甜等矫味剂进行矫味，且为了保证分散和溶出添加了大量的崩解剂和表面活性剂，由于富马酸替诺福韦二吡呋酯苦味强烈，通过简单的混入矫味剂很难将苦味全部掩盖，另外表面活性剂具有一定的毒性，在药物配方中应尽量避免使用。

中国专利申请号2018108033228公布了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯颗粒剂，采用湿法制粒工艺进行制粒，然后用含有乙基纤维素的环己烷溶液进行包衣，但是，存在如下问题：湿法制粒会增加杂质水平，另外环己烷用量过大，造成较大的浪费，也不适用于大生产。

中国专利申请CN103705478A公布了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯口服片剂，通过采用吸湿性更小的辅料，甘露醇和低取代羟丙纤维素来改善片剂的长期稳定性，但工艺仍然采用湿法制粒工艺，增加了产品的起点杂质水平。

片剂及胶囊在服用时一般都需要借助饮水来帮助吞咽或者直接吞咽，而且富马酸替诺福韦二吡呋酯具有强烈的苦味，这就给患者尤其是老年人、儿童和有吞咽困难的患者依从性差。目前。我国仍然存在一定数量的HIV、HBV病毒儿童携带者，儿童用药通常需要根据体重计算服药剂量，片剂和胶囊等剂型无法灵活给药，准确分配剂量，这都给临床用药带来了极大的挑战，因此急需开发一种制备方法简单，能够保证产品质量且适用于大生产的颗粒剂生产方法。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯颗粒，解决了富马酸替诺福韦二吡呋酯味苦的问题，具有口感好、含量均匀性高、溶出速度快、流动性好、有关物质含量低、稳定性好等优点，同时给药剂量灵活，能满足不同给药剂量需求，适合儿童用药。

本发明的另一目的是提供上述富马酸替诺福韦二吡呋酯颗粒的制备方法。

本发明的技术方案如下：