[发明专利]一种奥拉帕尼与富马酸共晶晶型α及其制备方法与应用

说明书

本发明提供一种奥拉帕尼与富马酸共晶晶型α及其制备方法与应用，本发明的奥拉帕尼与富马酸共晶晶型α具备高的口服生物利用度且其引湿性低、稳定性高、可压片性好，可以开发疗效更好、副作用更小的奥拉帕尼改良型制剂。本发明的奥拉帕尼与富马酸共晶晶型α的制备方法工艺简单，结晶过程易于控制，重现性好，适用于工业化生产，在制备预防和/或治疗癌症的药物中具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于医药化学技术领域，尤其涉及一种奥拉帕尼与富马酸共晶晶型α及其制备方法与应用。

背景技术

药物活性成分通常以结晶形式存在，如多晶型、水合物、溶剂化物、盐和共晶等。对同一种药物活性成分而言，不同的结晶形式具有不同的理化性质。因此，在制药行业中，获得适宜的药物结晶形式具有重要意义。药物以共晶的形式存在，可以提高药物活性成分的稳定性、溶解性和加工性等，具有显著的优势。所以，药物共晶是一种改善药物活性成分的理化性质的有效手段。

奥拉帕尼(Olaparib)的化学名1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪，CAS号为763113-22-0，其化学结构式如下所示：

奥拉帕尼首先由英国生物技术公司库多斯(KuDOS)药物有限公司研发，是一种首创口服多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，能够利用DNA修复途径的缺陷，优先杀死癌细胞。2005年阿斯利康将库多斯公司收购后，继续开发奥拉帕尼，用于治疗卵巢癌。2014年奥拉帕尼在美国获得FDA批准上市，是首款专门用于BRCA突变的卵巢癌患者的靶向药物，适用于先前经历过化疗治疗的患者。奥拉帕尼的上市晶型为晶型A，溶解度很低，使其口服生物利用度和疗效受限，临床每日剂量高达600～800mg，不良反应也比较严重。专利CN105753789A公开了奥拉帕尼与尿素的共晶晶型A，其在模拟人工胃液中1小时的溶解度提高了3倍，但是在模拟空腹状态下人工肠液中1小时的溶解度反而降低了20％。专利CN111689905A公开了一种奥拉帕尼与马来酸共晶，其表观溶解度提高了4.6倍。专利CN111825621A公开了一种奥拉帕尼与丙二酸共晶，其表观溶解度提高了5.1倍。但目前并未有奥拉帕尼共晶口服生物利用度提高的报道。此外，奥拉帕尼临床采用片剂形式给药，其引湿性、稳定性和压片性对制剂工艺都具有重要影响。因此，开发疗效更好、副作用更小的奥拉帕尼改良型制剂，这对于药物疗效及安全性的提高具有重要意义。

发明内容

本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明第一个方面提出一种奥拉帕尼与富马酸共晶晶型α，相对于奥拉帕尼晶型A，奥拉帕尼与富马酸共晶晶型α具备高的口服生物利用度且其引湿性低、稳定性高、可压片性好。

本发明的第二个方面提出了一种上述奥拉帕尼与富马酸共晶晶型α的制备方法。

本发明的第三个方面提出了一种包含上述奥拉帕尼与富马酸共晶晶型α的组合物。

本发明的第四个方面提出了一种上述奥拉帕尼与富马酸共晶晶型α或包含上述奥拉帕尼与富马酸共晶晶型α的组合物的应用。

根据本发明的第一个方面，提出了一种奥拉帕尼与富马酸共晶晶型α，所述奥拉帕尼与富马酸共晶晶型α的结构式如式(I)所示：

；

所述奥拉帕尼与富马酸共晶晶型α包含摩尔比为1：1的奥拉帕尼与富马酸；所述奥拉帕尼与富马酸共晶晶型α以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱在衍射角度2θ为12.4±0.2°、12.6±0.2°、13.3±0.2°、17.3±0.2°、21.0±0.2°、26.0±0.2°处具有特征峰。