[发明专利]一种重组甘精胰岛素注射液及其制备工艺

说明书

本发明公开了一种稳定性良好的重组甘精胰岛素注射液及其制备工艺，所述注射液包含重组甘精胰岛素水相、油相，所述水相含有重组甘精胰岛素、油酸钠、盐酸溶液，所述油相含有甘油酯类化合物、乳化剂、助乳化剂；该技术制备的甘精胰岛素注射剂工艺简单可行，稳定性好，提高了产品质量，保证了产品在长期储存过程中的稳定性，而且皮下注射后，以油溶液的形式，缓慢析出药物，进而溶解起效，从而在体内可以实现平稳释放药物。

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种重组甘精胰岛素注射液及其制备工艺。

背景技术

重组甘精胰岛素(recombinant glycine-arginine insulin)是一种通过基因重组技术获得并用于治疗I、II型糖尿病的长效胰岛素类生物制品，其持续控制血糖的原理为：皮下注射后甘精胰岛素分子立即聚合，因而溶解度降低，形成甘精胰岛素沉淀物，机体吸收延迟，其降糖作用的时间也被延长。

重组甘精胰岛素是当前治疗I、II型糖尿病十分方便和有效的药物。国外由Aventis公司生产的重组甘精胰岛素与普通胰岛素的不同之处在于其A链羧基端21位的最后一个天门冬氨酸被甘氨酸所取代，B链羧基端30位苏氨酸后的31和32位连接了两个精氨酸。可在糖尿病患者体内平稳发挥药效24小时以上，并且无明显的血药高峰值和低峰值，很适合用于低基础胰岛素的替代治疗。

重组甘精胰岛素在溶液体系中不稳定，随着放置时间的延长，其有关蛋白和高分子蛋白数值会逐渐升高。重组甘精胰岛素的等电点约为7.0，在pH7.0左右时其在水中溶解度最小，而在酸性条件下溶解度较好。因此，现有甘精胰岛素制剂均为酸性溶液的形式注射使用。随着放置时间的延长，其有关蛋白和高分子蛋白数值会逐渐升高，因而其贮藏条件为2-8℃。然而，胰岛素类制剂通常需要安装在特定的装置内经专用的注射系统给药，一旦开始使用(通常可反复注射)，其通常会不定时地被佩戴在身体上，暴露于体热或运动中。现有的重组甘精胰岛素制剂在这些条件下仅具有有限的稳定性。

为此，现有技术中重组甘精胰岛素注射液通常通过加入稳定剂来增强其运输、存储过程中的稳定性。

中国专利CN1662252A中公开了通过加入吐温-20表面活性剂增强酸性胰岛素注射液的稳定性；中国专利CN1498113A公开了一种通过加入表面活性剂(乳化剂)等制备稳定的无锌或低锌离子胰岛素注射液。众所周知，吐温类表面活性剂用于注射液，易发生过敏、溶血等不良反应，其安全性一直存在争议。

中国专利CN1318416A通过将含有胰岛素的溶液加入HLB值为10-20的表面活性剂溶液中得水相，后加至HLB值为0-10的油相中成为油包水乳剂，但仅限于口服，且仍需多次给药。

中国专利CN101380462A通过将胰岛素形成稳定的复合物，再经旋蒸、冻干除去溶媒，最后灌入油溶液即得，但该专利操作步骤较为复杂，能耗较高，不利于大生产。

专利CN102526753A提供了一种以磷脂为基质的原位注射相变凝胶缓释制剂，高浓度磷脂缓释制剂含有能够与水完全互溶的乙醇溶液，注射到体内后，乙醇迅速扩散到体液中，使制剂中的磷脂析出固化，成为药物缓释的载体，从而控制药物的释放，但该制剂中添加了不同浓度的乙醇溶液，较大的限制了用药人群；同时该制剂中磷脂含量非常高，约50％～85％，较高的磷脂含量易加速产品在贮存过程中的氧化和水解，对制剂的稳定性带来极大的挑战。其中，氧化形成醛酮类化合物，会造成人体的肝功能损伤，水解则会生成溶血磷脂。溶血磷脂是一类具有较强表面活性的性质，能使红细胞及其它细胞的膜破裂，引起溶血或细胞坏死。