[发明专利]右雷佐生有关物质及其检测方法

说明书

本发明公开了右雷佐生有关物质及其检测方法，提供了右雷佐生的四种新氧化杂质：氧化杂质1、氧化杂质2、显色杂质1、显色杂质2，并采用高效液相色谱的方法进行定性或/和定量检测上述有关物质，液相色谱的检测条件包括：色谱柱：C18或等效色谱柱；流动相：流动相A、流动相B，其中，流动相A为磷酸缓冲液，流动相B为磷酸缓冲液：乙腈体积比为80～90:10～20的混合溶液，梯度洗脱。采用本发明的方法能够同时有效检测右雷佐生的9种有关物质，通过系统适用性、专属性、准确度、精密度、线性范围、定量限检测限、耐用性验证实验表明本方法能够达到准确定量分析的目的，有利于对右雷佐生进行更严格的质量控制。

技术领域

本发明涉及检测方法领域，特别是涉及右雷佐生有关物质及其检测方法。

背景技术

右雷佐生(dexrazoxane)，又称右丙亚胺，是丙亚胺(razoxane)的d-异构体，是美国FDA批准的唯一佐剂，用于治疗DIC(弥散性血管内凝血disseminated or diffuseintravascular coagulation,DIC)。

右雷佐生能迅速透过细胞膜，在细胞内水解为TCRE-198，再与细胞内的铁螯合，使三价铁离子与多柔比星等蒽环类抗肿瘤药物的复合物减少，防止自由基的形成，降低多柔比星等蒽环类抗肿瘤抗生素的心脏毒性。右雷佐生还能抑制拓朴异构酶II产生的细胞毒性作用，在动物模型中对某些抗肿瘤药物的细胞毒性有增强或拮抗作用。研究表明，右雷佐生能够使心脏毒性发生率减少约三分之二，同时不影响化疗的效果或者总体生存率，临床用于减少或减轻蒽环类抗生素化疗引起的心肌毒性。

作为重要的抗肿瘤辅助药，右雷佐生的质量直接影响着患者的健康，因此对右雷佐生进行质量控制尤为重要。右雷佐生对碱性条件和氧化条件敏感，但现有的文献资料仅报道了碱性水解条件下的降解过程，对于右雷佐生的氧化过程未见报道，导致目前已知的右雷佐生有关物质多局限于降解杂质，种类较少，使得右雷佐生的质量控制存在一定的局限性，且目前各国标准均未收载右雷佐生及其制剂的质量检测标准，无法对其进行严格的质量控制。

由此可见，对右雷佐生的降解机理进行更深入地研究，确认更多的右雷佐生有关物质并开发适用的检测方法，对右雷佐生的全面质量控制具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种右雷佐生有关物质及其检测方法，可对右雷佐生原料药或制剂更好地进行质量控制。

目前已知的右雷佐生有关物质有杂质A(IMP-A)、杂质B(IMP-B)、杂质C(IMP-C)、杂质D(IMP-D)，均为右雷佐生在碱性条件下水解容易产生的杂质(路径见图1)，还可能存在工艺杂质NMP。为了对右雷佐生进行更全面的质量控制，发明人对右雷佐生的氧化过程进行了分析，并通过HPLC结合MS鉴定出了右雷佐生的四种氧化杂质，分别为氧化杂质1、氧化杂质2、氧化杂质3(显色杂质1)、氧化杂质4(显色杂质2)，见图2，其中，氧化杂质1、氧化杂质2为一对同分异构体，氧化杂质3、氧化杂质4也是一对同分异构体且为显色杂质。

本发明涉及的杂质及其对应结构见表1。

表1右雷佐生及其杂质结构列表

为了解决上述问题，本发明提供了一种化合物，选自如下结构：