[发明专利]包含低-和高-分子量透明质酸的协同复合物的眼科制剂

说明书

本发明公开了使用称作L/H‑HA的复合物的眼科制剂，所述L/H‑HA的复合物可通过使具有不同分子量的透明质酸和/或其它葡糖氨基聚糖类的至少两种部分进行适当的热循环得到。

本申请是申请日为2016年7月13日、发明名称为“包含低-和高-分子量透明质酸的协同复合物的眼科制剂”的中国专利申请201680043415.4的分案申请。

本发明涉及包含低-和高-分子量葡糖氨基聚糖类的协同复合物的眼科制剂。

本领域的状态

由于环境污染日益严重、接触透镜的广泛应用、感染性微生物对抗生素的抗性增加以及导致严重眼损伤的病症例如糖尿病的增加，眼器官的病症不断增加。

因此，越来越有兴趣开发日益有效的眼科产品，这种眼科产品能够在不对患者造成不适的情况下防治病症，尤其是当药物必须经常长期使用时。

滴眼液在眼科产品中起主要作用，这是因为它们易于应用，并且在对于患者而言是高度致残性的某些病症例如干眼症中具有功效。

最广泛使用的眼科制剂是滴眼液，其由包含一种或多种活性成分和各种添加剂和流变成分的无菌水性或油性悬浮液或溶液组成。滴眼液被滴注到下结膜囊中，并且代表用于治疗各种病因的眼病(例如干眼症、炎症、感染、刺激症、青光眼和结膜炎)以及用于诊断程序之前或手术操作后的优选药物形式。

滴眼液包含以下类型的赋形剂：

张度调节剂—滴眼液通常必须与泪液等张。当眼科溶液的张力等于盐溶液(0.9％w/w氯化钠)时，其被认为是等张的。氯化钠是最广泛使用的张度调节剂，但眼睛也耐受其它化合物，条件是它们的张度相当于0.5％至1.8％w/w范围内的氯化钠浓度的张度。

粘度控制剂—在眼科制剂中的粘度控制对产品的功效起战略作用，因为具有低粘度的制剂降低了活性物质的生物利用度，这是由于产品在眼表面上的停留时间较短，后者是由期间估计有20000s^-1切变速率的眨眼和其通过鼻泪管引起。通常使用聚合物例如透明质酸、聚丙烯酸酯、壳聚糖、纤维素衍生物、果胶、藻酸盐、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮来控制粘度和黏膜黏附。在眼科制剂的设计中，粘度不得超过30mPa·s，以防止由于粘稠溶液对眼睑运动的过度阻力而引起的不适以及视力模糊。例如聚合物的水合作用、分子量、形状和浓度以及链上特定官能团的存在这样的因素强烈影响制剂的黏膜黏附，其主要通过聚合物链与粘膜层的大分子组分特别是粘蛋白之间的分子缠结过程生成。因此粘度控制剂的聚合物链的最小长度必须至少为100KDa，且不应使用防止有效缠结的具有强交联的大分子成分。一般而言，粘度控制剂的聚合物链的柔韧性越大，其在粘膜层中的扩散和与粘蛋白的缠结越大，这两种因素组合产生高黏膜黏附，从而确保施加于眼睛表面的产品的最佳停留时间。

pH稳定剂—这些赋形剂的目的在于保持产品与泪液的等氢离子水平。pH值低于4或高于10的眼科制剂会引起刺激和强烈的流泪，特别是当pH值为强碱性时。当选择添加到眼科制剂中的缓冲剂类型时，应注意活性成分在生理pH值下的稳定性，因为用于治疗青光眼的药物如毛果芸香碱需要pH为4-5以确保分子具有足够的化学稳定性。

防腐剂—用于确保维持制剂的无菌性，这是眼科制剂的关键要求。这种类型的赋形剂仅用于多剂量制剂，因为一旦容器被打开，则不能保证随时间的无菌性。防腐剂的实例有苯乙醇、醋酸氯己定、葡萄糖酸氯己定、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、硝酸苯汞等。但是，由于所有这些防腐剂通常对眼表有不利的影响，所以现在倾向于将它们从使用特定分配系统的多剂量系统中消除，所述分配系统配备有在使用产品时将眼用溶液与外部环境隔离的过滤器。

增溶剂和助悬剂—当活性成分难溶时，用于混悬液形式的制剂。这种产品的例子是聚山梨酸酯、月桂基硫酸钠和脱水山梨糖醇单油酸酯。

称作透明质素(以下统称为“HA”)的透明质酸及其盐由于其粘度控制、黏膜黏附和水合作用而被广泛用于制备眼用产品。