[发明专利]替罗非班注射液及其制备方法

说明书

本发明提出了一种盐酸替罗非班注射液及其制备方法，所述盐酸替罗非班注射液包括：盐酸替罗非班、枸橼酸钠、无水枸橼酸和甘露醇。本发明的盐酸替罗非班注射液稳定性强，不容易产生不溶性微粒，安全性好，不良反应少，该制备方法操作简便，适于规模化生产。

技术领域

本发明涉及医药领域。具体地，本发明涉及替罗非班注射液及其制备方法。

背景技术

替罗非班(英文名Tirofibon)是一种非钛类的血小板糖蛋白GP IIb/IIIa受体拮抗剂，具有抗血小板凝聚的作用，其化学名为：N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸盐酸盐一水合物。盐酸替罗非班用于治疗急性冠脉综合征(不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗塞)病人，也适用于冠脉缺血综合征病人进行冠脉血管成形术或冠脉内粥样斑块切除术。盐酸替罗非班可减少死亡、心肌梗死、难治性心肌缺血/血运重建的复合终点事件的发生率。

盐酸替罗非班注射液在工艺质量上存在较大的难点是：溶液无论经过怎样的严格过滤，经放置，均会在一定程度上产生不溶性微粒，并且随着时间的推移，不溶性微粒量增加。

因此，目前的盐酸替罗非班注射液仍有待研究。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题至少之一。本发明提出了一种盐酸替罗非班注射液及其制备方法，该盐酸替罗非班注射液稳定性强，不容易产生不溶性微粒，安全性好，不良反应少，该制备方法操作简便，适于规模化生产。

在本发明的一个方面，本发明提出了一种盐酸替罗非班注射液。根据本发明的实施例，所述盐酸替罗非班注射液包括：盐酸替罗非班、枸橼酸钠、无水枸橼酸和甘露醇。

枸橼酸钠、无水枸橼形成缓冲对，可作为稳定剂和pH调节剂，提高体系的稳定性。在含有盐酸替罗非班、枸橼酸钠、无水枸橼酸的注射液中，容易产生不溶性微粒。发明人经过大量实验筛选优化，最终确定添加甘露醇可有效地提高体系的稳定性，避免出现不溶性微粒。

根据本发明的实施例，上述盐酸替罗非班注射液还可以具有下列附加技术特征：

根据本发明的实施例，基于所述盐酸替罗非班注射液的总体积，所述甘露醇的浓度为140～150mg/L，进一步可为145mg/L。发明人经过大量实验得到上述甘露醇浓度，由此，可以有效地提高体系的稳定性，避免出现不溶性微粒。若甘露醇的添加量过多，不仅会造成注射液浑浊，而且可导致水和电解质紊乱。

根据本发明的实施例，所述盐酸替罗非班注射液进一步包括：天门冬氨酸钠。甘露醇的添加会存在一些不良反应，其中水和电解质紊乱最为常见：快速大量静注甘露醇可引起体内甘露醇积聚，甘露醇有一定利尿作用，可导致钠流失，血容量迅速大量增多(尤其是急、慢性肾功能衰竭时)，稀释性低钠血症，偶可致高钾血症。为此，通过添加天门冬氨酸钠可以有效地解决上述问题，从而提高整体效果，减少不良反应发生。

根据本发明的实施例，基于所述盐酸替罗非班注射液的总体积，所述天门冬氨酸钠的浓度为5～20mg/L，进一步可为10mg/L。由此，可以有效地减少因添加甘露醇而产生的不良反应。

根据本发明的实施例，基于所述盐酸替罗非班注射液的总体积，包括：50～60mg/L的盐酸替罗非班；520～560mg/L的枸橼酸钠(进一步可为540mg/L)；30～35mg/L的无水枸橼酸(进一步可为32mg/L)；140～150mg/L的甘露醇；5～20mg/L的天门冬氨酸钠；余量的注射用水。发明人经过大量实验得到上述较优组成配比，由此，可以有效地提高体系的稳定性，避免出现不溶性微粒，降低不良反应发生。

根据本发明的实施例，基于所述盐酸替罗非班注射液的总体积，包括：56.18mg/L的盐酸替罗非班；540mg/L的枸橼酸钠；32mg/L的无水枸橼酸；140mg/L的甘露醇；10mg/L的天门冬氨酸钠；余量的注射用水。由此，可以有效地提高体系的稳定性，避免出现不溶性微粒，并且不良反应少。