[发明专利]一种坦度螺酮控释口崩片及其制备方法

说明书

本发明涉及一种坦度螺酮控释口崩片及其制备方法，主要包括采用粉末包衣法制备坦度螺酮控释颗粒，再经粉末直接压片制成口崩片。其特点是服用方便，在不需要饮水的条件下，该制剂遇唾液快速崩解成控释颗粒，适合老年人和儿童等吞咽困难人群的给药，患者顺应性高，且在体内接近恒定速率释放坦度螺酮，并维持稳定的血药浓度，具有显著的临床价值。

技术领域

本发明涉及一种坦度螺酮控释口崩片及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

广泛性焦虑症(generalized anxiety disorder，GAD)是最常见的焦虑症。据《精神障碍诊断和统计手册》第5版，GAD定义为以过度的、广泛的、难以控制的焦虑或担心许多活动或事件至少6个月为特征的，与精神病学相联系的慢性、复发性疾病。2010年《焦虑障碍防治指南》报道，世界范围内普通人群中年患病率1.9％～5.1％，在成人中的终身患病率估计为4.1％～6％。近年来，我国GAD患者呈不断上升趋势，患者心理健康、社会能力和生活质量受到严重影响。

坦度螺酮(Tandospirone)是由日本住友制药株式会社研制的氮杂螺酮类抗焦虑药，其作用机制完全不同于传统的安定类药物，无成瘾性、耐受性、戒断反应和损害认知功能的作用。坦度螺酮能高度选择性与5-HT_1A受体结合，激动突触后膜的5-HT_1A受体，而抑制亢进的5-HT能神经活动，使5-羟色胺与突触后膜的5-HT_1A和5-HT_2A受体的结合恢复平衡状态，从而发挥抗焦虑作用。坦度螺酮还可通过激动海马回的5-HT_1A受体，抑制海马部形成的焦虑信号，同时激动中隔的5-HT_1A受体，进而抑制焦虑信号由中隔传至下丘脑，最终抑制焦虑所导致的交感神经系统所产生的异常活动，抑制末梢躯体症状的表现。该药临床上主要用于广泛性焦虑症，如伴发焦虑的高血压患者和伴发焦虑的肠易激综合征患者以及慢性阻塞性肺病患者焦虑症状的治疗。

目前，市售的主要为坦度螺酮枸橼酸盐，其20mg规格片剂的药代动力学特点：口服吸收迅速，0.8～1.4小时后达最高血药浓度(Cmax：2.9～3.2ng/mL)，其半衰期为1.2～1.4小时，基本不受食物影响且无蓄积性。但现在市售的坦度螺酮制剂具有以下的问题：(1)临床使用时需要每日服用3次(10mg/次)，这种频繁的给药方式无疑会导致病人服用顺应性差。另外，坦度螺酮属于作用于中枢神经系统类药物，口服给药通过胃肠道吸收入血进入体循环，然后通过血脑屏障入脑后再分布到相应的靶点才能发挥抗焦虑或抗抑郁作用。血脑屏障为大脑的防御性屏障，对物质的透过有严格的限制条件，药物要透过这层屏障，除了药物本身的渗透性外，还受血药浓度的制约。(2)坦度螺酮半衰期极短，血药浓度峰谷现象明显，从而很难长时间维持脑内外的药物浓度差，从而影响治疗效果。(3)现有的坦度螺酮制剂包括普通片剂和胶囊，但对于老人和儿童等吞咽困难的特殊病人服用非常不方便。

1986年国外研发了口腔崩解片(简称口崩片)，20世纪90年代末该剂型才引起广泛的关注。与普通片剂和胶囊相比，该剂型无需用水也无需咀嚼，药物置于舌上，遇唾液快速崩解后，借助吞咽动作入胃起效，也可以置于舌下，迅速崩解后药物通过粘膜吸收起效。该制剂对口腔粘膜无刺激性，给药方便，从而提高患者的服药依从性，也可减少护理工作负担。适合老年人和儿童等吞咽困难患者服用。

控释制剂是指用药后能在机体内以接近恒定速率释放药物，使药物在较长时间内维持有效血药浓度的药物给药系统。多单元控释制剂在疗效方面更具有优势，不仅体积小，易于吞服，且在胃肠道的转运不受食物输送节律的影响(直径小于2mm的颗粒可通过闭合的幽门，因此吸收一般不受胃排空的影响)同时又具有服用次数少，避免血药浓度峰谷现象，提高疗效，降低不良反应。

专利CN1915233A、CN104997740A分别公开坦度螺酮口崩制剂和分散片的处方组成及其制备方法，虽然可以解决特殊人群用药困难的问题，但由于其为普通口服固体制剂，不能调控药物在体内的释放速度，因此不能解决给药频繁、血药浓度峰谷现象等问题。