[发明专利]一种阿齐沙坦的制备方法

说明书

本发明公开了一种阿齐沙坦酯的制备方法。该方法包括下述步骤：在溶剂中将化合物I与碳酸铵进行成环反应，得到阿齐沙坦酯即可。该方法产生的三废少，原子经济性高有利于大规模商业化生产。该方法合成步骤较简单，由化合物I一步得到阿齐沙坦酯，且总收率及产物纯度较高。

技术领域

本发明涉及一种阿齐沙坦的制备方法。

背景技术

针对全球老龄化加剧，高血压患病率上升但控制率明显不足的现状，国际制药巨头已推出更为安全有效的血管紧张素II受体拮抗剂-阿齐沙坦，该化合物是由日本武田制药公司生产，分别于2011、2012年被FDA、EMA批准在美国和欧洲上市销售，是最新一代心脑血管疾病的治疗药物。阿齐沙坦对血管紧张素II受体的结合更为直接，亲和力更强，起效更加迅速、疗效更为显著，且具有作用时间长、夜间控压好、不良反应发生率低等优点，可显著改善患者的服药依从性，进一步降低高血压患者的血压水平，从而降低高血压患者中、远期的心血管疾病发病风险。该品种自上市以来，受到欧美一线医生及众多高血压患者的青睐，将有望进一步提高欧美地区患者的高血压治疗控制率。然而，由于受国际制药巨头的垄断与歧视、新型血管紧张素II受体拮抗剂化合物及制剂的专利限制(阿齐沙坦专利2025年到期)以及国内大多数药企“重仿制、轻创新”的研发思维模式等因素影响，目前国内患者尚无法享受到这一性价比更优的药物产品，大多数患者只能选择由国内诺华制药公司生产销售的第二代ARB—缬沙坦，但其临床治疗效果远低于阿齐沙坦酯，完全不能满足我国日益增长的高血压患者的治疗需求。

国内外有关阿奇沙坦的合成文献报道的主要路线为：以化合物I或其对应的乙酯为关键起始物料，与羟胺或者羟胺盐酸盐、羟胺硫酸等在高温下发生缩合，得到将腈基转化为对应肟的化合物II；中间体化合物II与羰基二咪唑、氯甲酸酯等试剂反应引入羰基后同步合环得到阿齐沙坦甲酯；最后水解得到目标产物阿齐沙坦。报道的三步反应总收率为40～55％，生产中使用的羟胺在高温下存在爆炸风险。

文献：化工时刊,[J],2015,29(8),P10-13.中公开了一种阿齐沙坦的制备方法，合成路线如下：

该方法需要用剧毒品：氯甲酸乙酯，且该化合物存在基因毒性警示结构。氯甲酸乙酯在反应过程中还会和常规低级醇反应，鉴于药品的安全性，该路线生产的阿齐沙坦存在安全隐患。

文献：化工中间体,[J],2014,04,P 39-41公开了一条制备阿齐沙坦的路线：

该方法中使用羰基二咪唑为甲酰化试剂，合环得到阿齐沙坦甲酯，再水解得到目标产品。该路线直接用稳定性差的羟胺做原料，工艺稳定性较差。

文献：Org.Process Res.Dev.[J],2013,17,P77-86和专利CN103664921A报道了化合物I-A(I对应的乙酯)为起始物料的合成工艺路线：

该路线的起始物料商业化供应商较少，且工艺中采用高温下羟胺反应，存在爆炸风险。

因此，为满足目前市场对高纯度阿齐沙坦的需求，需要开发效率较高、产品纯度较高且适合大规模的工业化生产的工艺路线。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是现有的阿齐沙坦的制备方法单一，为此，本发明提供了一种阿齐沙坦的制备方法，该方法产生的三废少，原子经济性高有利于大规模商业化生产。该方法合成步骤较简单，由化合物I一步得到阿齐沙坦酯，且总收率及产物纯度较高。

本发明提供了一种阿齐沙坦酯的制备方法，其包括下述步骤：在溶剂中将化合物I与碳酸铵进行成环反应，得到阿齐沙坦酯即可；

其中，R为C₁-C₄烷基或苯基。