[发明专利]氟雷拉纳的合成

说明书

本发明涉及氟雷拉纳的合成，合成的关键步骤涉及在Zn(OTf)₂/盐酸羟胺作用下4‑(5‑(3,5‑二氯苯基)‑5‑(三氟甲基)‑4,5‑二氢异恶唑‑3‑基)‑2‑甲基‑苯甲腈和2‑氨基‑N‑(2,2,2‑三氟乙基)乙酰胺发生反应实现氟雷拉纳的制备。

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及氟雷拉纳的合成。

背景技术

氟雷拉纳(英文译名：Fluralaner)，2014年已作为杀虫类兽药(商品名Bravecto^TM)在德国、西班牙、意大利、法国、荷兰及英国上市销售，主要用于动物体内外杀虫；2016年7月美国FDA批准了默克公司申请的(氟雷拉纳外用溶液)用于治疗猫和狗身上的跳蚤和扁虱，一次给药有效期长达12周。研究表明，氟雷拉纳是一类非常有效的杀虫活性化合物，它通过干扰γ-氨基丁酸(GABA)门通道发挥作用导致神经系统过度兴奋而死亡。作为新型的高效GABA控氯离子通道干扰剂，与苯基吡唑类、环戊二烯类和大环内酯类杀虫剂比较而言，氟雷拉纳在分子构造、作用的位点、选择性及交互抗性等方面均有明显的差别。其中环戊二烯类杀虫剂狄氏剂和林丹(Lindane)是最早发现且作用于GABA门控氯离子通道的杀虫剂，但这两种杀虫剂均因为高残留、易污染环境和危害人类健康以及农业害虫抗药性的增加等原因导致其在全球范围内的农业生产方面被禁。

氟雷拉纳上市的药物成分为R和S构型的混合物，氟雷拉纳的化学名称为4-[5-(3，5-二氯苯基)-4，5-二氢-5-三氟甲基-3-异恶唑基]-2-甲基-氮-[2-氧代-2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]苯甲酰胺，该化合物CAS号：864731-61-3；化学分子式：C₂₂H₁₇C1₂F₆N₃0₃；相对分子质量：556.29。该化合物具有一对对映异构体，药物以R和S的混旋体上市，但后来进一步的研究结果表明，fluralaner的S构型才是其主要的杀虫活性组分。目前市售制剂产品为消旋化合物，氟雷拉纳化学结构如下：

早在2004年日本的日产化学工业株式会社(Nissan Chemical industriesJapan)就成功研发合成了异唑啉类的广谱驱虫剂fluralaner，并在2005年取得了国际专利的授权，该化合物专利到期时间为2025年。2010年日本Ozoe等科学家也报道了关于fluralaner的生物以及电生理活性的性质。2013-2014年科学家对fluralaner在GABA的作用位点与机制进行了相关的研究。德国动物卫生创新研究所(MSD Animal HealthInnovation GMBH Germany)的科研人员通过使用fluralaner对狗做了一系列的相关实验，验证了此驱虫剂对狗体外寄生虫的杀虫活性以及对狗自身的毒性等。

目前，已有不少专利和文献报道了氟雷拉纳的合成。专利WO2005085216/WO2009080250A描述了氟雷拉纳的合成。该专利以2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸叔丁酯为起始物料，在NCS作用下制备得到肟氯化合物后再与1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯进行1,3-偶极环加成反应，最后再在碱性条件下与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺发生酰胺化反应制备得到氟雷拉纳。合成路线如下：

专利CN109879826描述了氟雷拉纳的另外合成路线。该专利提前将2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺基团和苯甲酸进行缩合，最后和1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯进行1,3-偶极环加成反应制备得到氟雷拉纳。该条路线由于2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺基团含有多个活性反应位点，因此在NCS氯化和最后1,3-偶极环加成反应过程中会产生大量副反应，导致最终产品纯化困难和总收率偏低。合成路线如下：