[发明专利]一种乌苯美司γ晶型的制备方法

说明书

本发明涉及一种乌苯美司γ晶型制备，通过该制备方法过程中的各关键参数控制，本申请制备方法能够显著提高γ晶型的收率，并得到单一晶型，工艺重现性好，使得实现工业化生产条件可控，有利于大规模产业化。

本申请是申请号为201810741755.5，申请日为2018年07月09日，发明名称为“一种乌苯美司γ晶型的制备方法”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本申请涉及药物晶型领域，具体涉及一种乌苯美司γ晶型及其制备方法。

背景技术

乌苯美司(Ubenimex)，其化学名称为：N-[(2S，3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰]-L-亮氨酸；分子式：C₁₆H₂₄N₂O₄；分子量：308.37；其结构式如下：

乌苯美司是1976年由日本学者梅泽滨夫从橄榄网状链霉菌的培养液中分离而得的二肽化合物，可竞争性的抑制氨肽酶B及亮氨酸肽酶和半胱天冬酶等，诱导肿瘤细胞凋亡和促进宿主免疫功能。可配合化疗、放疗及联合应用于白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征及造血干细胞移植后，以及其它实体瘤患者。

美国专利US4281180提供的一种乌苯美司的制备的方法：乌苯美司用1N盐酸溶解，加活性炭脱色后，将不溶物进行分离，分离物用稀氨水调PH到5-6，过滤后收集沉淀的固体，用丙酮洗涤，真空干燥，获得乌苯美司β晶型。

美国专利US4786754公开了两种制备乌苯美司γ晶型的方法，并指出β晶型放置在空气中通过吸收水分会变成二水合物的α晶型。一是将α、β晶型在148～200℃下加热转晶为γ晶型，但该方法转晶温度高，导致产品有关物质增加；二是将α、β晶型分散于丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮，四氢呋喃、乙酸乙酯、二氧六环、异丙醇、甲醇水溶液中搅拌得到γ晶型，这些溶剂毒性大，且对环境污染严重。

中国专利CN101891647A公开了以冰醋酸为溶剂，将化合物(12)用钯炭氢化得到乌苯美司粗品，然后将粗品溶解在盐酸中，用氨水调至pH＝5-6，过滤，湿品浸泡在丙酮中，再过滤，真空干燥得到乌苯美司成品的过程，该过程实际上与US4786754公开的工艺一致的，在有机溶剂丙酮中浸泡获得乌苯美司γ晶型。

中国专利CN103910648A提供了一种盐酸乌苯美司晶型化合物的制备方法：将盐酸乌苯美司加入到乙酸异丙酯与二甲基甲酰胺的混合溶剂中微热溶解，搅拌1-5h，静置挥发干溶剂。这种方法挥发时间长、只适合于小剂量晶型制备，无法满足大批量晶型制备要求。

因此，本领域仍然需要提供一种制备工艺简单，产品质量更优的γ晶体，而本发明符合这样的需求。

发明内容

本申请在不断地研究过程中，通过试验摸索，意外的获得了一种新的乌苯美司的γ晶型的制备方法。

本申请公开了乌苯美司γ晶型的一种制备方法，具体包含以下步骤：

(1)将乌苯美司于纯化水中搅拌打浆，其中乌苯美司与纯化水的用量比例为1g：(5ml～30ml)，搅拌打浆温度为40～70℃，搅拌打浆时间2h～16h，搅拌速率200r/min～500r/min；

(2)将步骤(1)所得反应液降温至0～20℃搅拌析晶，析晶时间0.5h～3h；

(3)将步骤(2)所得溶液进行抽滤；

(4)将步骤(3)所得滤饼置入50～80℃真空烘箱里干燥4h～24h。

其中，步骤(1)中，所述乌苯美司与纯化水的用量比例优选为1g：(10ml～15ml)，搅拌打浆温度优选为50～60℃，搅拌打浆时间优选为2h～4h，搅拌转速为300r/min～400r/min。