[发明专利]一种阿霉素长循环脂质体靶向药物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种阿霉素长循环脂质体靶向药物及其制备方法，属于药剂学领域。通过使用长循环脂质体材料，并利用脂质体上的反应基团在脂质体中引入能与内源性白蛋白特异结合的ABD肽，实现了药物在进入体内后与白蛋白的结合，减少与体内其他蛋白的吸附，从而延长药物在血液中的循环时间，同时吸附白蛋白的脂质体与肿瘤细胞表面的白蛋白受体结合，提高了药物在肿瘤细胞上的靶向性。

技术领域

本发明属于药剂学领域，具体涉及一种阿霉素长循环脂质体靶向药物及其制备方法。

背景技术

癌症一直是全球死亡的主要死亡原因，2020年全球新发癌症统计，乳腺癌取代肺癌，成为了全球第一大癌，正在严重危害着人类的生命。临床化疗仍然是癌症的主要治疗方式。但由于抗癌药物可能的副作用，如非特异性毒性、溶解性差、血液循环时间短等，化疗效果仍然不理想。因此，药物缓控释纳米技术成为了研究热点，用于将所需的药物递送到肿瘤部位，实现减轻毒副作用和提高治疗效果的目标。

纳米粒由于其独特的性质和功能，包括小尺寸、功能化潜力、靶向能力和可控释放特性，在治疗肿瘤方法发挥着巨大的潜力。纳米粒进入体内后，其在体内的“活动”是复杂且难以控制的[1]。当纳米颗粒进入血液时，蛋白质会竞争性结合到纳米颗粒表面，纳米颗粒的命运则由被吸附的蛋白质层所主宰，形成纳米颗粒-蛋白层(nanoparticle-proteincorona)，即“蛋白冠”(“PC”)[2-5]。当纳米颗粒进入机体后，机体组织和细胞真正识别的并不是纳米颗粒本身，而是其表面的蛋白冠，所以纳米颗粒的生物学作用实质上是由其表面的蛋白冠所决定的。其中，吸附调理素蛋白的纳米载体被免疫系统从血液中清除，如IgG和补体蛋白，这些蛋白将纳米颗粒标记为异物，且这些蛋白屏蔽掉纳米粒本身的特性，显著影响了纳米粒在体内的分布和药物传递效率[6,7]。另一方面，蛋白的吸附也是有益的，吸附去调理素蛋白(如白蛋白，载脂蛋白)的纳米粒，与细胞膜的相互作用减少，降低其被吞噬细胞识别，从而延长其血液循环时间。并且吸附含有受体特异性蛋白质的纳米粒，可以促进纳米颗粒的特异性摄取，从而达到药物靶向递送的目的。所以特异性吸附去调理素蛋白而不与调理素蛋白结合成为了必要。考虑到防止蛋白冠形成的困难，利用其形成和基本特征可能将是一个有效地解决方式。

白蛋白是一种很有前途的去调理素蛋白，可以延长药物的生物半衰期，不被吞噬细胞摄取，并通过sparc蛋白介导选择性地将其输送到肿瘤细胞[8-13]。有研究者将纳米粒在体外与白蛋白进行孵育使白蛋白在纳米粒表面形成包衣，再将白蛋白包衣的纳米粒静脉注射到动物体内，结果显示白蛋白包衣能显著抑制调理素蛋白吸附、减少巨噬细胞吞噬、降低纳米粒的细胞毒性并延长其血液循环时间[14,15]。基于蛋白冠的形成和白蛋白对纳米颗粒的保护作用，本发明创新性地提出：将可特异的与白蛋白结合的功能分子偶联到脂质体表面，脂质体表面修饰的功能分子能与体内的内源性白蛋白发生特异性的结合进而改变蛋白冠的组分。由于脂质体表面有可以与白蛋白特异性结合的功能分子，使得白蛋白与脂质体的亲和力大为提高，最终，脂质体表面的蛋白冠将以白蛋白为主要成分。

有研究者利用噬菌体展示技术筛选出了可以与白蛋白特异性结合的短肽(albumin-binding domain，ABD)，该短肽含有46个氨基酸，序列为LAEAKVLANRELDKYGVSDFYKRLINKAKTVEGVEALKLHILAALP-cys。ABD短肽与不同种属动物的血浆白蛋白都有着高亲和力，与白蛋白结合的解离平衡常数都在μM水平以下。大多数关于ABD介导的药物递送都是通过基因融合的方法，也有研究者合成ABD肽用于递送小的疏水性抗癌药物，证明了ABD是一种可以特异的结合白蛋白的功能分子，对白蛋白具有很高的亲和力[10,12,16]。因此，在发明中，我们选择ABD肽作为结合白蛋白的功能分子，利用马来酰亚胺与ABD肽上的巯基发生反应，将ABD肽连接到脂质体上。连接ABD肽的脂质体进入体内后，特异性与白蛋白结合，减少其他蛋白的吸附，延长血液循环时间；同时吸附白蛋白的脂质体与肿瘤细胞表面的白蛋白受体结合，提高药物靶向性。