[发明专利]一种氯代丁二酰亚胺和氨水与1-甲基-哌嗪一步合成1-氨基-4-甲基哌嗪的方法

说明书

一种氯代丁二酰亚胺和氨水与1‑甲基‑哌嗪一步合成1‑氨基‑4‑甲基哌嗪的方法，特征在于NCS在强碱性环境明胶存在下与氨水搅拌反应，经醚类溶剂萃取后滴加1‑甲基‑4‑哌嗪溶液，低温至室温搅拌反应，最后通过减压精馏分离获得目标产物1‑氨基‑4‑甲基哌嗪。本发明创新地使用了一步法制备1‑氨基‑4‑甲基哌嗪，较传统的合成方法更为绿色环保，安全，节约成本。

技术领域

本发明属于医药中间体合成工艺领域，具体涉及一种氯代丁二酰亚胺(NCS)在氢氧化钠作为强碱性试剂，在明胶存在下低温搅拌反应，经醚类溶剂萃取后滴加1-甲基-4-哌嗪溶液，低温至室温搅拌反应，最后通过减压精馏分离获得目标产物1-氨基-4-甲基哌嗪的绿色合成方法。

背景技术

利福平是一种很好的抗痨药，认为现在抗痨治疗已进入利福平时代，并认为过去要手术治疗的结核病，有了利福平完全可以不需手术而把病情控制下来。利福平的结构式如下：

1-氨基-4-甲基哌嗪是一种N-氨基环状化合物，是合成利福平的重要中间体，结构式如下：

1-甲基-哌嗪经亚硝化后再还原是1-氨基-4-甲基哌嗪主要制备方法。还原步骤最为常用的为锌酸还原，其中使用的最多的为醋酸和锌体系，Auelbek ov,S.A.；Mirzaabdullaev,A.B.等1985年在Pharmaceutical Chemistry Journ al发表文章“Synthesis and antiviral activity of gossypol derivatives”报道了醋酸条件下锌还原1-甲基-4-亚硝基哌嗪制备1-氨基-4-甲基哌嗪；2018年Wu,Yachuang和Zhao,Yan fang等在European Journal of Medicinal Chemistry发表的文章“Synthesis andantibacterial activity evaluation of novel biaryloxa zolidinone analoguescontaining a hydrazone moiety as promising antibacteri al agents“使用的锌酸还原法合成1-氨基-4-甲基哌嗪；沈阳药科大学赵燕芳等申请的专利CN107721943“含联芳基腙结构的噁唑烷酮类化合物及基制备方法“中也是采用的锌酸还原法制备1-氨基-4-甲基哌嗪。此工艺成熟但要生成大量的氧化锌和醋酸锌废渣，对环境不友好。

我们研究团队于2018年在Chemistry of Heterocyclic Compounds发表文章“Selective reduction of N-nitroso aza-aliphatic cyclic compounds to thecorresponding N-amino products using zinc dust in CO₂–H₂O medium”也是首先亚硝化，然后采用锌酸还原法制备1-氨基-4-甲基哌嗪。其特点是采用碳酸代替醋酸，相对绿色，但也要生成大量碳酸锌和氧化锌废渣，对环境同样不友好。

氢化铝锂还原法也是常见的1-甲基-4-亚硝基哌嗪制备1-氨基-4-甲基哌嗪的方法。Valenta,Vladimir和Holubek,Jiri等在Collection of Czechoslovak ChemicalCommunications发表的文章“Synthesis of 4-methoxyphenoxyacetic and 3,4,5-trimethoxyphenoxyacetic acid amides and hydrazides as potential neurotropicand cardiovascular agents”采用醚类溶剂，以氢化铝锂还原1-甲基-4-亚硝基哌嗪制备1-氨基-4-甲基哌嗪。氢化铝锂还原同样要生成大量含铝和锂废渣，同时需要无水操作，非常繁琐，不利于工业化生产。