[发明专利]一类含有苯并杂环取代的脲类衍生物及其制备和用途

说明书

本发明涉及含有苯并杂环取代的脲类衍生物及其制备和用途。具体地，本发明化合物具有式I所示结构，其中各基团和取代基的定义如说明书中所述。本发明还公开了所述化合物的制备方法及其在治疗自身免疫性疾病方面的用途。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体地涉及一类含有苯并杂环取代的脲类衍生物及其制备和用途。

背景技术

自身免疫性疾病(autoimmune diseases,ADs)在全世界范围内发病率高(5％-8％)，种类繁多。目前已识别的自身免疫性疾病有超过80多种，其中常见的包括：系统性红斑狼疮、I型糖尿病、类风湿关节炎、炎症性肠病等。大多数患者需要长期甚至终身服药，严重影响患者生活质量甚至威胁患者生命安全。因此，自身免疫性疾病成为了继心血管疾病、癌症后威胁人类健康的第三大杀手。

目前普遍用于治疗自身免疫性疾病的免疫调节药物(如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、糖皮质激素、环孢素A等)作用广泛，无疾病特异性，与诸如感染和恶性肿瘤疾病等副作用有关。用于阻断了免疫系统的各种途径和成分的药物，如细胞因子、细胞粘附分子和共刺激分子等，此类药物均为生物大分子，存在治疗成本高，较严重的副作用。因此，探索具有新机制的自身免疫性疾病特异性小分子药物是该领域所面临的最迫切的需求。

干扰素基因刺激蛋白(stimulator of interferon genes,STING)是先天免疫cGAS-STING通路中重要的信号分子，当cGAS感知到内源或外源双链DNA(dsDNA)后被激活，其催化生成的环鸟腺苷酸(cGAMP)激活STING，继而招募TBK1蛋白，磷酸化干扰素调节因子3(IRF3)后激活先天免疫系统。当激活STING信号的dsDNA是源于坏死或者不适当的细胞凋亡时，将促进炎性细胞因子的分泌而引发炎症和自身免疫性疾病。已有研究结果表明，负向调控STING信号通路有望成为治疗自身免疫性疾病的重要策略。

尽管众多研究结果已经验证抑制cGAS-STING通路是治疗自身免疫性疾病的重要策略，然而靶向cGAS-STING通路抑制剂研究尚处于初期阶段。2018年Simone M.Haag等人在Nature上报道了一类硝基呋喃和吲哚类化合物C-178(式II)，H-151(式III)，这些化合物可与STING蛋白Cys91共价结合，阻断STING活化所诱导的棕榈酰化，进而阻断其在高尔基体组装成多聚体复合物，抑制下游信号通路传导。此外，该类抑制剂可以减少人和小鼠细胞中STING蛋白介导的炎性细胞因子的产生，减弱小鼠自身炎症疾病的病理特征。同年，王琛等人在Cell Reports上报道了从菊科植物紫菀中分离得到的小分子AstinC(式IV)。Astin C可与环二核苷酸(CDNs)竞争性结合并抑制STING(STING-R232 Kd＝53nM)。在Trex1基因缺陷小鼠模型中，静脉注射Astin C(1mg/kg)可降低细胞因子的表达与血清中自身抗体丰度，显著减轻小鼠的自身炎症反应。此外，2019年Merck公司在ACS Med.Chem.Lett.报道了一类具有四氢异喹啉母核结构的STING拮抗剂，该类化合物可以竞争性结合到cGAMP的结合位点，但细胞活性较弱。

基于STING抑制剂用于自身免疫性疾病的治疗潜力，各大制药巨头已聚焦STING抑制剂的开发。2018年9月，诺华与IFM Due公司签署8.4亿美元合作协议，旨在共同开展cGAS-STING抑制剂的研究。然而，至今报道的STING抑制剂结构类型极为有限，活性也多停留在分子水平，细胞活性大多较弱，更没有抑制剂进入临床研究。

因此，开展一种细胞和体内活性优异、稳定性强的STING抑制剂研究迫在眉睫。

发明内容

本发明的目的在于提供一种式I所示化合物及其制备方法和其在抗肿瘤方面的用途。

本发明的第一方面，提供了一种式I所示化合物、或其异构体、前药、溶剂合物、水合物或其药学上可接受的盐，

其中，