[发明专利]靶向B7H3的嵌合抗原受体及其应用

说明书

本发明提供了靶向B7H3的嵌合抗原受体及其应用，所述靶向B7H3的嵌合抗原受体包括抗原结合结构域、铰链区、跨膜结构域和信号传导结构域；所述抗原结合结构域为抗人B7H3抗体。本发明的靶向B7H3的嵌合抗原受体对B7H3阳性肿瘤细胞具有特异性靶向作用，表达靶向B7H3的嵌合抗原受体的T细胞体内外杀伤作用显著，能够有效清除B7H3阳性肿瘤细胞，在肿瘤治疗领域具有重要意义。

本申请是名称为：抗B7H3嵌合抗原受体及其应用，申请号为CN202011476183.6的发明专利的分案申请，母案申请日为2020年12月14日。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及靶向B7H3的嵌合抗原受体及其应用。

背景技术

B7-H3(B7 homolog 3protein，又名CD276)属于B7/CD28免疫球蛋白超家族，是一种拥有单向跨膜结构的蛋白质(参见：Steinberger P,Majdic O,Derdak S V,etal.Molecular Characterization of Human 4Ig-B7-H3,a Member of the B7 Familywith Four Ig-Like Domains[J].Journal of Immunology,2004,172(4):2352-2359.)，由316个氨基酸组成，在氨基端有一信号肽，包括细胞外的免疫球蛋白样可变区(IgV)、恒定区(IgC)、跨膜区和45个氨基酸的胞浆区，在单核细胞、树突细胞以及激活的T细胞中表达。

B7-H3是一种T细胞共抑制分子，具有部分共刺激功能，当存在抗CD3抗体时，B7-H3可促进CD4+T细胞和CD8+T细胞群的增殖，选择性地刺激γ-干扰素(IFN-γ)的产生，TLT-2转入T细胞后，通过与B7-H3相互作用可以促进白细胞介素(IL)-2和IFN-γ的产生，阻断B7-H3和TLT-2的相互作用可以控制由CD8+T细胞介导的超敏反应。另一方面，在人类和小鼠中的实验证明，B7-H3也具有共抑制作用，可以抑制Treg细胞，从而使肿瘤逃逸免疫反应，B7-H3还可抑制组织培养中的NK细胞活性，从而降低NK细胞的功能。

B7-H3在正常组织中表达量较低，但在多种癌症中过表达，尤其是非小细胞肺癌、肾癌、尿路上皮癌、结肠直肠癌、前列腺癌、多形性成胶质细胞瘤、卵巢癌和胰腺癌。B7-H3通过对T细胞的抑制作用，在肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用，并已被证明能促进肿瘤的进展和癌细胞的转移，此外，B7-H3不仅在癌细胞中表达，在肿瘤或周围血管中亦表达。B7-H3还与自体免疫疾病相关，在风湿及其他自体免疫疾病中，B7-H3在成纤维细胞样的滑膜细胞和激活的T细胞相互作用中起重要的作用(参见：Tran C N,Thacker S G,Louie D M,etal.Interactions of T Cells with Fibroblast-Like Synoviocytes:Role of the B7Family Costimulatory LigandB7-H3[J].Journal ofImmunology,2008,180(5):2989-2998.)，并且B7-H3在巨噬细胞释放细胞因子时作为共刺激因子，因此与败血症的出现有关。

综上所述，由于其在多种肿瘤中广泛表达，B7H3已成为癌症免疫疗法的潜在靶标，但目前鲜有靶向B7H3的免疫疗法报道。

发明内容

针对现有技术的不足和实际需求，本发明提供了靶向B7H3的嵌合抗原受体及其应用，所述靶向B7H3的嵌合抗原受体采用对人B7H3具有结合能力的抗B7H3抗体为抗原结合结构域，不仅可以结合游离的B7H3蛋白，还可以结合细胞表面的B7H3蛋白，在肿瘤治疗领域具有重要应用前景。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：