[发明专利]一类达托霉素衍生物以及其制备方法和药物用途

说明书

本发明提供了一类达托霉素衍生物以及其制备方法和药物用途。具体地，本发明提供了一种达托霉素衍生物或其药学上可接受的盐，所述衍生物如式I所示。本发明的衍生物具有优异的抗菌活性和低毒性，可用于治疗或预防细菌感染性疾病尤其是由革兰氏阳性菌引发的感染。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一类达托霉素衍生物以及其制备方法和药物用途。

背景技术

细菌的耐药性已经是个全球性问题，极大地影响人类的健康安全。另一方面，抗生素的研发速度放缓大大的加剧了这一形式。根据美国疾病控制与预防中心(CDC)的统计，耐药性病菌已经在美国造成每年至少两百万人患病和23000人死亡，在欧洲也造成类似规模的危害。其中艰难梭菌(Clostridium difficile)，耐碳青霉烯肠杆菌(carbapenem-resistant Enterobacteriaceae)和耐药性淋球菌(Neisseria gonorrhoeae)是三个最大的威胁。对于革兰氏阳性菌来说，自2003年达托霉素上市后，近20年鲜有新类别的抗生素面市。达托霉素是科学家从链霉菌(S.reseosporus)发酵液中提取得到的环脂肽类抗生素，结构上由13个残基构成，它包含三个D型氨基酸(D-Asn2，D-Ala8和D-Ser11)和三个非天然氨基酸鸟氨酸(L-Orn6)，(2S，3R)-谷氨酸甲酯(L-3MeGlu12)和犬尿氨酸(L-Kyn13)。通过L-Kyn13的C末端与L-Thr4的侧链羟基之间进行酯缩合而实现十肽内酯大环。线性三肽片段包含L-Trp1，D-Asn2和L-Asp3。N-末端被正癸酰基脂肪酸侧链酰化。在生理pH值下，达托霉素具有三个负电荷。达托霉素抗菌谱广,对耐万古霉素肠球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐青霉素的链球菌在体外都有快速杀菌作用。达托霉素已被使用近20年，是一种比较安全、低毒的抗生素。达托霉素不良反应的发生率为5％～6.1％，最常见的不良反应包括便秘、注射点的局部反应、恶心、头痛、腹泻和呕吐。2010年7月29日，美国食品药品监督管理局(FDA)发布信息，就诊疗过程中使用静脉内注射药物达托霉素可能引起嗜酸细胞性肺炎的问题提醒患者以及医疗专业人员，另一个是耐药问题。考虑到未来潜在的细菌感染问题，针对达托霉素的结构修饰也越来越重要。

综上所述，本领域迫切需要开发一类新的具有优异抗菌效果的达托霉素类似物或衍生物。

发明内容

本发明的目的就是提供一类新的具有优异抗菌效果的达托霉素类似物或衍生物。

在本发明的第一方面，提供了一种达托霉素衍生物或其药学上可接受的盐，所述衍生物如式I所示

其中，

R选自下组：C_1-20烷基、R^a、-C_1-6亚烷基-R^a；

R^a选自下组：-OH、任选取代的C_1-6烷氧基、-SH、任选取代的C_1-6烷硫基、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)OH、-C(O)OC_1-6烷基、C_3-10脂环基、4至10元杂环基、C_6-10芳基、5至10元杂芳基；其中，所述脂环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个(如1、2或3个)R^s1取代；