[发明专利]一种2-(氯磺酰基)环己烷-1-烯甲酸乙酯衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及一种2‑(氯磺酰基)环己烷‑1‑烯甲酸乙酯衍生物的制备方法，包括以下步骤：1)将式III化合物溶于有机溶剂中，在碱的存在下，反应得通式IV化合物；2)将式IV化合物加入N‑氯代丁二酰亚胺制备得到式I的化合物；其中R1为氢、C_1‑6烷基或C_3‑6环烷基；R2优选Tf三氟甲磺酰基，Ts对甲苯磺酰基或Ms甲磺酰基。本方法是一条全新的可工业化的合成路线，还提供式IV全新的中间体化合物。同时，该路线避免使用硫化氢和氯气，得到式I化合物纯度好，产品稳定性好，对制备Toll样受体4(TLR4)抑制剂药物具有很好的方法学意义。

技术领域

本发明涉及一种2-(氯磺酰基)环己烷-1-烯甲酸乙酯衍生物的制备方法，属于Toll样受体4(TLR4)抑制剂药物中间体合成技术领域。

背景技术

Yamada M等人，Journal of Medicinal Chemistry,2005,48(23):7457-7467中报道，2-(2-氯-4-氟苯基)磺酰基环己烷-1-烯甲酸乙酯效果最好，其合成是以磺酰氯和苯胺为原料，在三乙胺存在下，通过磺酰氯和苯胺的偶联及双键迁移反应合成,具体反应式如下：

目前研究最多是Tak-242/resatrovid化合物，该化合物是一种Toll样受体4(TLR4)抑制剂，被认为是一种有效的先天性炎症抑制因子，结构式为：

Michael A Plunk等人在Med Chem Lett.2020Jan 3；11(2):141-146对Tak-242(resatrovid)化合物的前药进行了药物设计，结构如下：

因此，对制备Toll样受体4(TLR4)抑制剂化合物的关键中间体2-(氯磺酰基)环己烷-1-烯甲酸乙酯衍生物的合成研究具有重要意义，2-(氯磺酰基)环己烷-1-烯甲酸乙酯衍生物(式I化合物)目前主要采用以下几种方法制备:

专利一JP2008260760A中报道了6-(氯磺酰基)螺[2.5]-5-烯-5-羧酸乙酯的合成，以6-氧螺[2.5]辛烷-5-羧酸乙酯为原料，经过5步反应得到；路线如下(Scheme2)：

该方案路线较长，而且总体收率较低，仅为22.74％，纯化非常困难。

专利二US 20090022706报道，以2-环己酮甲酸乙酯为原料在硫化氢气体的作用下进行还原反应得到相应的中间体，然后再用氯气在醋酸的作用下氧化成磺酰氯；或把硫醇先氧化成磺酸，用氯化亚砜做成酰氯产物。其反应式为(Scheme1):

该反应两步分别使用硫化氢和氯气，硫化氢恶臭，有毒性，氯气毒性大，而且实验室用氯气成本非常高，且两步收率仅有33.5％。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，提供一种2-(氯磺酰基)环己烷-1-烯甲酸乙酯衍生物的制备方法，该化合物为用于制备Toll样受体4(TLR4)抑制剂的关键中间体。本发明提供一种全新2-(氯磺酰基)环己烷-1-烯甲酸乙酯衍生物的制备方法，其中以2-环己酮甲酸乙酯衍生物为原料，经过酯化反应、取代反应、氧化反应后，制得通式I的2-(氯磺酰基)环己烷-1-烯甲酸乙酯衍生物。本发明的方法采用比较廉价的原料，避免了使用硫化氢和氯气，经过对各步反应条件摸索和优化，反应收率高，合成成本低，反应制备最终产品纯度好，易于工业化生产。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

本发明提供一种2-(氯磺酰基)环己烷-1-烯甲酸乙酯衍生物的制备方法，包括以下步骤：