[发明专利]一种3-苯氧基溴丙烷或其类似物的制备方法

说明书

本发明公开了一种3‑苯氧基溴丙烷或其类似物的制备方法，以廉价且易得的苯酚或其芳香酚和烯丙基化合物，经过取代反应和加成反应得到3‑苯氧基溴丙烷及其类似物产品，为避免使用气态溴化氢的不便，本发明采用溴化盐和酸原位生成高浓度氢溴酸以实现第二步加成反应，工艺操作简单、条件易控制、原子经济性好，从环境影响方面是低污染、零排放的符合当前绿色化学合成方向，从成本经济方面是由于烯烃的直接利用在很大程度上降低了成本。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种3-苯氧基溴丙烷或其类似物的制备方法。

背景技术

3-苯氧基溴丙烷及其类似物作为一种常用的医药中间体，在抗肿瘤、抗菌等药物的研发中也有广泛的应用。以3-苯氧基溴丙烷为例，目前主要的合成方法有两种。方法1是通过苯酚和1，3-二溴丙烷直接进行亲核取代反应制得粗产品，粗产品通过减压精馏纯化。该方法转化率低，选择性差，副产物多，粗产品纯度低，且必需采用高温减压精馏纯化，过程之中不仅产物分解后引入更多副产物，而且副产物会与产物形成共沸而难于完全分离开。方法2是通过苯酚和3-溴-1-丙醇经亲核取代和溴代反应制得产品。该路线中原料3-溴-1-丙醇与1，3- 二溴丙烷相比价格较高且稳定性差，导致产品成本升高且杂质多，而且溴代反应中使用三苯基膦、四溴化碳等毒性较大试剂，且必需无水反应条件和产生含磷废水，粗产品同样要用柱层析或者减压蒸馏的方法进行纯化。虽然，CN 111018678 A公开了一种该方法的改进方法，经过3-苯氧基对甲苯磺酸丙酯中间体，通过重结晶精制后溴代，避免了柱层析和减压蒸馏纯化，但是该方法仍然必需价格较高且稳定性差的原料3-溴-1-丙醇，而且合成步骤较多，并且使用了分子质量较大、不带入产物分子中的对甲苯磺酸基团，原子经济性较差不符合绿色化学，在很大程度上增加了成本。因此，上述合成方法中均不利于工业化生产。

现今化学工业的发展主题和方向是绿色化学，在有机合成方向上应该寻找理想的原子经济性反应，实现无污染的零排放合成工艺。从设计与合成3-苯氧基溴丙烷及其类似物这类末端溴代化合物来看，通过烯烃与溴化氢直接加成反应实现烯烃氢溴化获得产物是一条比较理想的合成方法。此方法从原子利用效能方面是原子经济性很好，从环境影响方面是低污染、零排放的符合当前绿色化学合成方向，从成本经济方面是由于烯烃的直接利用在很大程度上降低了成本。然而由于溴化氢为气态，实现这一反应难度很大，实际工艺操作较复杂，因此有必要寻求合适的工艺流程以简便的实现此工艺路线。

发明内容

本发明的目的是提供一种3-苯氧基溴丙烷及其类似物的合成方法。

实现本发明目的技术解决方案是：一种3-苯氧基溴丙烷或其类似物的合成方法，其包括如下步骤：

(1)搅拌条件下，向极性非质子性有机溶剂中依次加入苯酚或芳香酚和碱，升温达到目标反应温度后保温，缓慢滴加烯丙基化合物，滴加完毕后保温反应一定时间，待反应完毕后降温至室温，过滤除去不溶物，浓缩滤液后加入萃取有机溶剂，用碱液洗、水洗至中性，干燥后减压浓缩得到丙烯基芳基醚；

(2)搅拌条件下，向极性非质子性有机溶剂中依次加入丙烯基芳基醚，引发剂和溴化盐，升温达到目标反应温度时，缓慢滴加酸，滴加完毕后保温反应一定时间，待反应完毕后降温至室温，然后有机层用碱液洗、水洗至中性，干燥后减压浓缩得到3-苯氧基溴丙烷或其类似物。

较佳的，步骤(1)中，芳香酚包括对甲基苯酚、对氯苯酚、对溴苯酚、3,4-亚甲二氧基苯酚、1-萘酚中的任一种；烯丙基化合物包括3-氯代丙烯、3-溴代丙烯、3-碘代丙烯、烯丙胺、烯丙醇、甲酸烯丙酯、碳酸二烯丙酯、烯丙基醚、烯丙硫醇、烯丙基磷酸二乙酯中的任一种；碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种。

较佳的，步骤(1)中，极性非质子性有机溶剂包括丙酮、丁酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的任一种；萃取有机溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷中的任一种；碱液包括碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾水溶液中的任一种。