[发明专利]一种含伏立康唑的眼用凝胶剂及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种含伏立康唑的眼用凝胶剂，包括以下重量百分比的成分：0.5％～2％伏立康唑，10％～30％增溶剂，20％～30％凝胶基质，1％～4％润滑剂，余量为注射用水。本发明还公开了一种含伏立康唑的眼用凝胶剂的制备方法及在制备治疗真菌性角膜炎药物中的应用。本发明眼用凝胶剂能够使伏立康唑粘附在眼角膜，维持伏立康唑的有效治疗浓度，延长有效治疗时间，减少给药频次，提高患者顺应性；提高伏立康唑的溶液稳定性，增加制剂在作用部位的滞留率，提高伏立康唑的生物利用度。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种含伏立康唑的眼用凝胶剂及其制备方法与应用。

背景技术

真菌性角膜炎(Fungal Keratitis，FK)是由致病真菌感染引起的致盲率极高的一种角膜病变。本病多见于植物性外伤(树枝、稻草及麦秆等擦伤)，剔除泥土、砂石等角膜异物后。近年来随着糖皮质激素和抗生素的广泛使用，角膜接触镜佩戴的普及，其发病率有增加趋势。

真菌性角膜炎是中国和印度等发展中国家主要的致盲眼病之一，根据真菌性角膜炎的病原学，中国真菌性角膜炎主要致病菌属是镰刀菌属，占感染病例的70％～80％，其次为曲霉菌属和念珠菌属。感染早期眼部刺激症状一般较轻，病程发展相对细菌性角膜炎缓慢，但合并有细菌感染或滥用糖皮质激素会使病情迅速加重。临床症状表现为眼部异物感或刺痛、视物模糊，眼部检查可见有少量分泌物。

现有治疗手段中，由于大多数抗真菌药物在角膜中所能达到的有效药物浓度仅能抑制真菌的生长，并且毒性大，眼部穿透性差,疗效不确定。近年来采取多元化治疗方案，即早期病灶清创联合抗真菌药物治疗，对疗效差的尽早实行手术干预治疗，复发率降到2％以下。但由于角膜移植手术因角膜移植供体材料缺乏，使得该术式的临床应用受到限制。另外，眼角膜移植手术后仍然存在真菌复发的问题，据统计真菌性角膜炎行角膜移植术后，复发的比例在7％～8％。故临床上尚无理想的特效药物和治疗方法。

真菌性角膜炎治疗主要局部使用抗真菌药物，如那他霉素、氟康唑、两性霉素B和伏立康唑。但在治疗角膜深层感染时，那他霉素和两性霉素B较低的生物利用度和较差的角膜穿透性，氟康唑对真菌性角膜炎的主要致病菌属镰刀菌属不敏感，这些限制了它们的临床应用。

那他霉素：是第一种被美国FDA批准生产的眼局部用抗真菌药，抗真菌谱很广，包括镰刀菌属、曲霉菌属、枝顶孢霉属、青霉属、毛双孢属和念珠菌属等。那他霉素水溶性差，其50g/L的混悬液性质稳定，并能很好地粘附于角膜，使用无痛苦，无继发角膜损伤。其缺点是价格昂贵。

氟康唑：国内已经上市了10家氟康唑滴眼液。氟康唑能够抑制细胞色素P450依赖酶，阻断细胞膜合成麦角甾醇，破坏膜通透性，最终真菌死亡。缺点是对该病的主要致病菌属：镰刀菌属对氟康唑不敏感，选用药物时要警惕。

两性霉素B(AmB)：局部应用的AmB溶液浓度为1.5～3g/L，应用灭菌注射用水新鲜配制,且要低温和避光保存，每30～60min滴用1次，其副作用主要是可能出现角膜毒性。局部制剂还有5～20g/L的眼膏，因结膜下注射可产生严重的毒性反应而不再推荐使用。

伏立康唑：伏立康唑为氟康唑的衍生物，体外抗菌活性是氟康唑的50～100倍。体外活性研究表明，伏立康唑对曲霉菌、假丝酵母菌和镰刀菌有高度的抗菌活性，MIC90分别为0.25～0.5μg·mL^-1、0.25～0.5μg·mL^-1和1～4μg·mL^-1。而且是为数不多抗尖端赛多孢子菌的有效药物。采用角膜基质内注射伏立康唑，是安全有效的，短期内无明显并发症。