[发明专利]一种磷酸奥司他韦干混悬剂杂质的制备方法

说明书

本发明公开了一种磷酸奥司他韦干混悬剂杂质的制备方法，以磷酸奥司他韦为起始原料与不对称柠檬酸酐或对称柠檬酸酐在有机碱存在的条件下，在非极性溶剂中反应，反应完毕将溶剂减压蒸干；当选择不对称柠檬酸酐时得到杂质Ⅰ和杂质Ⅱ两个杂质的混合物粗品，当选择对称柠檬酸酐时得到杂质Ⅱ的粗品；将两个杂质的混合物粗品或杂质Ⅱ的粗品进行分离纯化分别得到杂质Ⅰ和杂质Ⅱ或者单独的杂质Ⅱ。发明通过人工合成的方法完成了对两个杂质的制备，不仅可以大量获得研究用的杂质对照品，而且大大缩短了获得杂质的时间，有利于国内制剂厂家优化处方工艺，提高制剂的质量水平。

技术领域

本发明属于医药化工领域，尤其涉及化学合成，具体涉及一种磷酸奥司他韦干混悬制剂中两个杂质的制备方法。

背景技术

磷酸奥司他韦是一种神经氨酸酶抑制剂，主要通过干扰病毒从被感染宿主细胞表面的释放减少病毒的传播，临床用于治疗和预防甲型和乙型病毒性流感以及H5N1型禽流感。已成为WHO推荐的基本药物，被美国和欧洲的疾控中心推荐为主要的抗流感病毒药物。同时，在中国也被卫计委(NHFPC)推荐为治疗H1N1和H7N9流感的首选药物，并被《儿童流感诊断与治疗专家共识(2015年版)》推荐用于儿童流感的治疗和预防。

目前，原研磷酸奥司他韦的剂型只有胶囊剂和干混悬剂两种，国内截止2020年只有胶囊剂和颗粒剂上市销售。2021年印度生产的干混悬剂在国内获批进口上市销售，商品名为奥唯平，国内多个厂家的干混悬剂正在进行BE研究或者即将获批上市。干混悬剂由于口感好，比较适合儿童服用，磷酸奥司他韦干混悬剂极具开发潜力。

原研磷酸奥司他韦干混悬剂的处方中含有辅料柠檬酸单钠，稳定性研究表明，该辅料会和主成分——磷酸奥司他韦的氨基发生反应，形成两个同分异构体杂质，杂质Ⅰ和杂质Ⅱ，因此制备这两个杂质并建立相应的质量标准有利于提高制剂产品的质量水平。目前常用的获得这两种杂质的方法均是通过采用制备液相将这两种杂质分离出来，然后通过冷冻干燥分别获得两个杂质，尚没有通过合成的方法进行制备的报道。

发明内容

为了克服现有技术的问题，本发明的目的在于提供一种磷酸奥司他韦干混悬制剂中两个杂质的人工合成方法，本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种磷酸奥司他韦干混悬剂杂质的制备方法，包括以下两个步骤：

步骤1：以磷酸奥司他韦为起始原料与不对称柠檬酸酐或对称柠檬酸酐在有机碱存在的条件下，在非极性溶剂中反应，反应完毕将溶剂减压蒸干；当选择不对称柠檬酸酐时得到杂质Ⅰ和杂质Ⅱ两个杂质的混合物粗品，当选择对称柠檬酸酐时得到杂质Ⅱ的粗品；

步骤2：将两个杂质的混合物粗品或杂质Ⅱ的粗品进行分离纯化分别得到杂质Ⅰ和杂质Ⅱ或者单独的杂质Ⅱ；

杂质Ⅰ的结构如式(1)所示，杂质Ⅱ的结构如式(2)所示：

磷酸奥司他韦与对称柠檬酸酐发生酸酐的氨解开环反应生成杂质Ⅰ；磷酸奥司他韦与不对称柠檬酸酐发生酸酐的氨解开环反应生成杂质Ⅰ和杂质Ⅱ的混合物。两个杂质系磷酸奥司他韦干混悬剂中主成分磷酸奥司他韦与辅料柠檬酸单钠在高温下产生的杂质，应定入质量标准中加以控制。

进一步的，步骤2中通过制备液相色谱或柱层析进行分离纯化。

进一步的，步骤1中有机碱采用三乙胺、吡啶、三正丁胺中任意一种；有机碱与磷酸奥司他韦的物质的量(摩尔)投料比为1.0:1.0～10.0:1.0。

进一步的，步骤1中非极性溶剂采用二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、乙腈、四氢呋喃中任意一种；非极性溶剂与磷酸奥司他韦的投料重量比为5:1～30:1。

进一步的，步骤1中的反应温度为0℃～40℃。

进一步的，步骤1中的反应温度为18～30℃，反应时间为8～20h。