[发明专利]一种稳定的干扰素微针制剂及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及医药领域，具体涉及一种稳定的干扰素微针制剂及其制备方法与应用。所述微针制剂含有干扰素和赋形剂，所述赋形剂中主要含有羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇中的一种或其混合物。本发明的微针制剂可以使干扰素在常温常湿环境下长时间保持较高活性，并可广泛适用于不同的经皮给药制剂剂型，包含且不限于一体式微针、分层微针和针尖涂层微针等，其可以基本实现干扰素微针的常温运输和保存，极大地减少了该药物制剂的使用成本。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种稳定的干扰素微针制剂及其制备方法与应用。

背景技术

干扰素是存在于人体内的一类天然的细胞因子，是先天性免疫应答的重要组成部分，具有抗病毒、抗肿瘤及免疫调节三大功能，人干扰素α已被广泛应用于肝炎、病毒性疾病及血液(或实体)肿瘤的临床治疗。干扰素α主要通过诱导细胞产生多种抗病毒蛋白，有效抑制病毒在细胞内的复制来发挥抗病毒功能，其在病毒性皮肤病治疗领域的适应症包括单纯疱疹、带状疱疹以及人乳头瘤病毒(HPV)引起的病毒性皮肤疣(扁平疣、寻常疣、尖锐湿疣等)等。目前临床采用的人干扰素α剂型主要有注射剂、凝胶剂和喷雾剂，但上述剂型存在用药途径不便、患者依从性差、药物透过率低以及生物药冷链运输和储藏条件带来的药物可及性差等问题，因此需要开发新的剂型实现干扰素的便捷给药及常温稳定保存。

微针给药技术是一种正在飞速发展的领域，该技术通过微米级高度的尖锐针尖对角质层形成微小的创口，向皮内或皮下进行药物递送或组织液提取。该技术由于越过了表皮屏障，可实现药物尤其是大分子蛋白的经皮给药；给药创口微小，高度低不刺激皮下神经，克服了传统注射的“针头恐惧”，增加了患者的依从性，是一种高效无痛的给药方式。经过多年学术研究，微针领域已经建立起了基本的评价方法，同时开展了许多临床试验。微针技术的发展有利于实现温度敏感型药物的脱冷链运输及储存，可大幅降低运输成本。

目前已有文章公开了可以稳定生物药品的微针处方。文章(J PharmSci.2015Feb；104(2):740-9.)中对流感疫苗的配方进行了系统的筛选。文章中选用三种同价同亚型的流感疫苗，制作辅料相同的微针，并在25℃干燥条件下进行6个月的稳定性试验。流感疫苗的微针稳定性结果表明，稳定剂海藻糖/蔗糖对H1N1疫苗 (A/Brisbane/59/2007)有明显稳定作用，对B疫苗 (B/Brisbane/60/2008)则无类似的稳定作用。由此可知，生物药品的稳定条件存在特异性，对特定药品可以起到稳定作用的微针成分不广泛适用于其他药品。

国内专利中，人干扰素α的制剂包含干粉吸入剂、注射液笔、冻干制剂、融合蛋白水溶液制剂等。在人干扰素α的干粉吸入剂的专利 (CN 102727467 A)、(CN 102727469 A)、(CN 102727468 A)、(CN 102716469 A)、(CN 102716105 A)的实施例中，列举了不同配方在40℃，75％RH条件下的加速稳定性，蛋白比活范围为70％～95％。在一种稳定的干扰素α多剂量笔注射液(CN 104888196 A)的专利中，注射液在冷藏条件下保存10天后的活性保持范围为第0天的 36％～92％。由此可以看出，相同药物的不同剂型稳定条件差异巨大。

因此，从生物药品的特异性，微针剂型的特殊性角度出发，有必要对干扰素进行定制化的微针剂型稳定性研究。对此，虽然 CN112055582A中也提到了一种用于递送干扰素的微针系统，但经该发明研究发现，该制剂实际上在室温(21℃)和冰箱温度(5℃)下储存时，干扰素的活性均无法得到有效保持。尽管公开数据中不同温度下储存1、3、6个月的β干扰素抗病毒效力保持在与制备时间点相同的对数单位范围内，但实际上，经该发明验证，该制剂在21℃条件储存3个月的活性仅为初始值的54.04％，储存6个月的活性仅为初始值的50.18％。即使在对蛋白类药物更为友好的冷藏(5℃)条件下，该制剂储存1个月后的活性也仅为初始值的56.13％。根据2020版《中国药典》对于不同剂型干扰素制剂成品检定的要求，生物学活性均应为标识量的80％-150％，因此公开文件中所述处方既不能满足冷藏(5℃)条件，更无法实现常温储存条件下制剂的稳定性要求。

发明内容