[发明专利]一种盐酸奥洛他定的制备方法

说明书

本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种盐酸奥洛他定的制备方法，其包括如下步骤：将[3‑(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐加入四氢呋喃、氢化钠与二甲基亚砜中，保温搅拌加入11‑氧代‑6,11‑二氢二苯并[b，e]氧杂卓‑2‑乙酸，搅拌至反应体系成黑褐色浊液反应结束；反应液经纯化水和四氢呋喃的混合液淬灭，水相用盐酸和正丁醇的混合溶剂后处理，后处理得水溶液在经过减压浓缩，浓缩液经正丁醇析晶、过滤、干燥即得盐酸奥洛他定粗品，接着在水和氢氧化钠溶液中，析出固体物，经过滤、干燥得奥洛他定；奥洛他定经丙酮搅拌加入盐酸，成白色浊液，继续搅拌后过滤、干燥得盐酸奥洛他定，本发明制备得到的盐酸奥洛他定其收率高，反应路线短。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种盐酸奥洛他定的制备方法。

背景技术

盐酸奥洛他定，分子式为C₂₁H₂₃NO₃.HCl，分子量为373.87，其化学名称为(Z)-11-[3-(二甲基氨基)亚丙基]-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂卓-2-乙酸盐酸盐，CAS:140462-76-6。其结构式如下：

盐酸奥洛他定是由日本协和发酵公司开发并上市的抗过敏药，先后在欧、美、日等多国上市，属于h1受体拮抗剂，主要的临床作用和功效就是抗组胺、抗过敏，治疗过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、过敏性哮喘、虫咬性皮炎、皮肤病(湿疹、皮肤炎、痒疹、皮肤瘙痒症、寻常型干癣、多形性渗出性红斑)伴发的瘙痒特异性皮炎、荨麻疹等与过敏反应密切相关的各种疾病。

而目前现有技术中采用以对羟基苯乙酸和苯酞为原料,经亲核取代、脱水环合、Wittig反应、成盐制备盐酸奥洛他定，其收率低，反应路线长。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种盐酸奥洛他定的制备方法，其收率高，反应路线短，适合于大规模生产。

本发明以11-氧代-6,11-二氢二苯并[b，e]氧杂卓-2-乙酸作为起始原料1，以[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐作为起始原料2，经过一系列反应最终得到盐酸奥洛他定，其工艺流程如下：

具体的，本发明提供盐酸奥洛他定的制备方法，包括以下步骤：

A、在氮气保护条件下，首先在四氢呋喃中加入[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐，控制温度为10℃-20℃，然后加入氢化钠溶液与二甲基亚砜，在20℃-30℃保温搅拌1h-2h，接着升温至45℃-50℃，继续搅拌2h-3h，最后加入11-氧代-6,11-二氢二苯并[b，e]氧杂卓-2-乙酸，继续搅拌15h-20h，至反应体系成黑褐色浊液反应结束，反应液经纯化水和四氢呋喃的混合液淬灭，水相用盐酸和正丁醇的混合溶剂处理，得到的水溶液再经过减压浓缩，浓缩液经正丁醇析晶、过滤、干燥即得盐酸奥洛他定粗品；

B、向步骤A得到的盐酸奥洛他定粗品中加入氢氧化钠溶液调节pH为6.8-7.2，析出固体物，经过滤、干燥得到奥洛他定；

C、向步骤B得到的奥洛他定中加入丙酮，再边搅拌边加入盐酸至成白色浊液，继续搅拌10h-15h后过滤、干燥得到盐酸奥洛他定。

本发明的有益效果是：本发明制备得到的盐酸奥洛他定其收率高，反应路线短，适于规模化生产。

可选地,在步骤A中，所述氢化钠溶液的质量分数为60％。

可选地,在步骤A中，所述四氢呋喃的质量分数为10％。

可选地,在步骤A中，所述二甲基亚砜的质量分数为0.66％。

可选地,在步骤A中，所述[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐与11-氧代-6,11-二氢二苯并[b，e]氧杂卓-2-乙酸的摩尔比为(2-3)：1。