[发明专利]预测食管癌对抗ERBB3抗体治疗的应答的方法和试剂盒

说明书

本发明公开一种用于预测食管癌对使用ERBB3抑制剂(例如抗ERBB3抗体)的治疗是敏感或抗性的方法。具体地，该方法通过测量至少一种选自SDC、PTGES、NCF2、NOXA1、CARD6、GNAZ的标志物在肿瘤样品中的RNA水平或蛋白质水平的表达进行预测。

本申请是申请日为2017年6月22日、申请号为201710485107.3、发明名称为“预测食管癌对抗ERBB3抗体治疗的应答的方法和试剂盒”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明的领域涉及肿瘤的临床分子诊断。

背景技术

大多数抗肿瘤药物对一些肿瘤患者有效的，但是在其他患者中则是无效的。这是因为肿瘤之间存在基因变化，甚至在同一患者的不同肿瘤中也能观察到。就靶向治疗而言，患者的应答更是各不相同。因此，当没有合适的方法来预测哪些患者将受益于哪种药品时，不能实现靶向治疗的全部潜力。根据the National Institutes of Health(NIH)，术语“生物标志物”定义为“可客观测量的特征，并且该特征被评价为正常的生物对致病过程、或者对治疗干预的药理学应答的指示剂”(Biomarkers Definitions Working Group,2001,Clin.Pharmacol.Ther.69:89-95)。

事先鉴定哪些患者最可能对给定药品显示临床应答能够加速新药品的研发。同时，这也会显著减小临床试验的规模、持续时间和成本。目前，诸如基因组学、蛋白质组学和分子影像学之类的技术能够快速、敏感且可信赖地检测特定的基因突变、具体基因的表达水平以及其他分子生物标志物。尽管有多种技术可以用来表征肿瘤的分子，但由于已知的癌症生物标志物很少，所以很大程度上癌症生物标志物的临床应用仍未实现。例如，近来的综述文章表明：非常需要加速研发生物标志物及它们的用途，以改善癌症的诊断和治疗(Cho,2007,Molecular Cancer6:25)。

另一篇近来关于癌症生物标志物的综述文章则指出：目前的挑战是发现癌症生物标志物。尽管在临床上已经成功在多种类型肿瘤(例如慢性粒细胞白血病、胃肠道间质瘤、肺癌和多形性胶质母细胞瘤)中使用分子靶向试剂，但由于缺乏有效的策略来评价患者对靶向试剂的应答，这些分子靶向试剂的广泛应用受到限制。问题主要在于不能使用分子定义的癌症来选择进行临床试验的患者以评估新药品。因此需要生物标志物，其可信赖地鉴定最可能受益于特定试剂的那些患者(Sawyers,2008,Nature452:548-552,at548)。

诸如上述的文献表明，需要发现临床用途的生物标志物和基于此类生物标志物的诊断方法。

已知三种不同类型的癌症生物标志物：(1)预后性生物标志物；(2)预测性生物标志物；以及(3)药效动力学(PD)生物标志物。预后性生物标志物用于根据侵袭性(即，生长和/或转移的速率、以及对治疗的不反应)将癌症分类，例如实体肿瘤。这有时被称为“好效果”肿瘤，以区别“坏效果”肿瘤。预测性生物标志物用于评估特定患者将受益于使用特定药品治疗的可能性。例如，患有乳癌的患者，其ERBB2(HER2)基因被扩增，可能受益于使用曲妥单抗的治疗，然而不具有ERBB2基因扩增的患者可能不受益于使用曲妥单抗的治疗。在患者服用药品时，PD生物标志物表明药品对其分子靶标的作用。因此，PD生物标志物通常在新药品临床研发的早期阶段用于指导剂量水平和给药频率。就癌症生物标志物的讨论而言，可以参见Sawyers,2008,Nature452:548-552。