[发明专利]一种2’-氟-2’-脱氧尿苷的合成方法及其中间体

权利要求书

1.一种2’-氟-2’-脱氧尿苷化合物6的制备方法，结构式如下：

该方法包含化合物3在有机溶剂中，在无机碱或有机碱的作用下，与全氟丁基磺酰氟试剂反应得到化合物4，然后在包括第二种有机碱和氟化剂条件下得到化合物5，反应式如下：

其中R为羟基保护基，优选四氢吡喃基团THP基团作为羟基保护基；

化合物5脱除保护基后得到化合物6。

2.一种2’-氟-2’-脱氧尿苷化合物6的制备方法，结构式如下：

该方法包含化合物3在有机溶剂中，在第一种有机碱条件下，与全氟丁基磺酰氟试剂反应得到化合物4，不经处理，“一锅法”，在第二种有机碱和氟化剂条件下直接得到化合物5；

其中R为羟基保护基，优选四氢吡喃基团THP基团作为羟基保护基；

化合物5脱除保护基后得到化合物6。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述化合物5脱除保护基后得到化合物6，包含化合物6通过化合物5在酸性条件下反应得到，反应式如下：

其中R为羟基保护基，优选四氢吡喃基团THP基团作为羟基保护基；

所述的酸性试剂选自甲酸，冰乙酸，对甲苯磺酸等，优选对甲苯磺酸；

所述的化合物5与酸性试剂的摩尔投料比为1:(0.1-5)；

所述反应在以下溶剂中进行，溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、乙醚、二甲亚砜、甲醇或其任意混合，优选为甲醇；

所述的反应时间为1-24小时，优选为2-10小时。

4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述的碱选自无机碱或有机碱，其中无机碱选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂或氢氧化钡；

所述有机碱或第一种有机碱或第二种有机碱选自二异丙基乙基胺、三甲胺、三乙胺、三正丁胺、N，N-二甲基月桂胺、二异丙胺、N，N-二甲基苯胺、二甲基苄胺、三乙烯二胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷、4-二甲氨基吡啶、吡啶、2，5-二甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、3，4-二甲基吡啶、3，5-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、咪唑、嘧啶、哒嗪、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺和四甲基胍TMG一种或其任意组合等等，优选三乙胺、二异丙基乙基胺和吡啶，特别更优选三乙胺。

5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物3与氟丁基磺酰氟试剂的摩尔投料比为1：(1-5)，优选1：(1-3)；所述氟化剂与化合物4的摩尔投料比为1-10:1，优选为2-4:1；所述氟化试剂可选自氟氢酸或其盐，优选所述第二种有机碱和氟化剂是复合物，优选氟化氢吡啶，氟化氢三乙胺，最优选氟化氢三乙胺；进一步优选所述的第二种有机碱与氢氟酸的摩尔比通常在60∶1-1∶60的范围，优选25∶1至1∶25的范围，特别更优选15∶1至1∶15的范围；

优选所述有机溶剂选自二甲亚砜、脂肪烷类、芳香烃类、卤代烃、醚类、酯类、酰胺类或腈类溶剂一种或其组合，其中脂肪烷类选自正己烷，环己烷或正庚烷；芳香族烃选自甲苯等；卤代烃选自二氯甲烷，氯仿或1，2-二氯乙烷；醚类溶剂选自乙醚，四氢呋喃，甲基叔丁基醚或二氧六环；酯类溶剂选自乙酸乙酯或乙酸正丁酯；酰胺类溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮；腈类溶剂选自乙腈，进一步优选四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、乙醚、二甲亚砜或者上述溶剂的任意混合，再优选为二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺和乙腈，最优选乙腈；

优选所述的化合物3制备得到化合物5反应时间各步骤温度条件通常是-100-100℃，优选-80-80℃，进一步优选-60-60℃，最优选15-40℃；优选所述反应时间为1-24小时，进一步优选为1-20小时。