[发明专利]一种2’-氟-2’-脱氧尿苷的合成方法及其中间体

说明书

本发明涉及一种2’‑氟‑2’‑脱氧尿苷的合成方法及其中间体，通过如下式方法实施，本发明合成路线新颖，操作简便，收率高，安全性好，不需要柱层析，适合工业化生产。其中R为羟基保护基，最优选四氢吡喃基团(THP基团)作为羟基保护基；其中R’为本领域羟基常规保护基，优选的，R’为四氢吡喃基(THP)、甲氧基甲基醚、硅烷基(例如：叔丁基二甲基硅烷基)或酰基(例如：乙酰基)，优选乙酰基。

技术领域

本发明涉及一种2’-氟-2’-脱氧尿苷的合成方法及其新型中间体，属于有机合成领域。

背景技术

本发明的2’-氟-2’-脱氧尿苷是一种重要的药物中间体。2’-氟-2’-脱氧尿苷是水溶性的，并且几乎没有晶体化合物，现有技术大多数均通过柱层析进行提纯，将其纯化为具有高收率的高纯度、白色晶体粉末。

CN112500446A公开了一种2’-氟-2’-脱氧尿苷的合成方法，包括如下步骤：步骤1)将尿苷、碳酸二苯酯加于二甲基甲酰胺中，升温溶解，溶液澄清后，保持温度条件下加入催化剂碳酸氢钠，第二次升温反应，反应完成后，自然降温至室温，搅拌，过滤，滤饼烘干得化合物2；步骤2)将化合物2、无水氟化钾、催化剂三氟化硼乙醚溶于溶剂中，升温反应，反应完成后过滤浓缩，得化合物3，即2’-氟-2’-脱氧尿苷。但是该方法羟基转化率较低，2’-氟-2’-脱氧尿苷是一个极易粘稠的化合物，纯度不高的情况下不能固化纯化，导致该方法后期需要过柱纯化，不能使用工厂连续化放大生产。

CN112409420A公开了一种2’-氟-2’-脱氧尿苷的纯化方法，包括如下步骤：1)将粗品 2’-氟-2’-脱氧尿苷溶于乙酸乙酯，加入三乙胺，控温下滴加酰化试剂反应；2)反应完成后加入甲醇，搅拌，降温析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤饼烘干的化合物2；3)化合物2溶解于甲醇中，加入氢氧化钠，反应完全后过滤，滤饼烘干得2’-氟-2’-脱氧尿苷。该酰化反应步骤使用4-二甲氨基吡啶，收率也仅76.8％。

在一种2’-氟-2’-脱氧尿苷制备过程中，其中氟化反应前后步骤是关键工艺，现有技术均报道使用三氟甲磺酰化试剂与2’位羟基反应得到三氟甲磺酸酯，随后使用氟化试剂反应得到 2’-氟-2’-脱氧尿苷中间体化合物。三氟甲磺酰化试剂，例如三氟甲磺酰氟(CF₃SO₂F)、三氟甲磺酰基氯(CF₃SO₂Cl)和三氟甲磺酸酐((CF₃SO₂)₂O)，其中三氟甲烷磺酰基氟(CF₃SO₂F)一般可用作3’，5’-羟基保护形式的1-β-D-阿拉伯呋喃糖基尿嘧啶的2’位羟基的三氟甲磺酰化反应中，且温度条件通常是-60℃左右，三氟甲磺酰氯同样反应温度需要在-50℃以下反应，三氟甲磺酰氟或三氟甲磺酰氯在更高的温度条件下，需要使用耐高压反应釜。

三氟甲磺酸酐((CF₃SO₂)₂O)可作为2’-位羟基的三氟甲磺酰化试剂，但是从原子利用率来说，使用三氟甲磺酸酐((CF₃SO₂)₂O)不是高效的。

另外文献Chem.Pharm.Bull.，1981，Vol.29，No.11，pp.3281-3285报道使用三氟甲磺酰氯 (CF₃SO₂Cl)反应，但是在2’-脱氧-2’-氟鸟苷的合成中，随着反应的进行，作为副产物产生的氯阴离子(Cl^-)随后在反应体系中会引起与作为产物的2’-三氟甲磺酸酯形式的取代反应，得到一种副产物，在该副产物中氯原子在2’位被取代。由于氯阴离子(Cl^-)的亲核性比氟阴离子(F^-) 的亲核性高许多，它成为重要的副反应。因此，使用三氟甲磺酰氯(CF₃SO₂Cl)也受到限制。