[发明专利]一种治疗骨髓炎的组合物及其应用

说明书

本发明公开了一种治疗骨髓炎的组合物及其应用，包括抗生素和PD‑1/PD‑L1抑制剂，本发明发现PD‑L1/PD‑1中和抗体药物辅助抗生素治疗急慢性感染性骨髓炎，从激活自身固有免疫入手，应用PD‑L1/PD‑1中和抗体，通过部分解除急慢性感染性骨髓炎中固有免疫的抑制状态，恢复巨噬细胞杀菌能力，辅助抗生素达到更好的杀灭病原体的效果，减少感染复发，改善骨愈合。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种治疗骨髓炎的组合物及其应用。

背景技术

感染性骨髓炎是由病原菌所引起的骨与骨髓的炎症，以骨局部严重炎症及进行性骨破坏为特征，多继发于长骨开放性创伤或骨折内固定术后等造成的感染。近年来由于交通意外、坠落等造成的创伤和骨折的发生率持续升高，感染性骨髓炎患者数量逐年增长。感染性骨髓炎一直是国内外骨科临床的治疗难题，常规采用的彻底清创、全身与局部抗生素应用等治疗方案通常疗效有限，感染往往迁延不愈且复发率高，极易发展为骨坏死、骨折延迟愈合甚至骨不连等，严重者可致肢体短缩畸形，给患者的生活和工作带来极大不便，也给家庭和社会带来沉重的经济负担。

感染性骨髓炎常见致病菌有金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、绿脓杆菌和大肠杆菌等。由于骨髓组织是机体重要的免疫器官及造血器官，内含各类造血系干细胞和祖细胞，以及各种成熟免疫细胞如巨噬细胞、中性粒细胞、T和B淋巴细胞等，骨组织局部感染势必破坏骨髓局部免疫细胞功能。研究表明，各类细菌感染造成的宿主固有免疫下降是感染迁延不愈的重要原因之一。因此，在抗感染同时辅助“宿主导向治疗”(host-directed therapy)调节宿主免疫反应以有效防御病原菌，是治疗各类细菌感染包括急慢性感染性骨髓炎的新思路，但是，目前临床尚无相关药物具备“宿主导向治疗”功能。

巨噬细胞和中性粒细胞在感染局部吞噬病原菌是宿主固有免疫系统抵御感染的第一道防线。其中，巨噬细胞的杀菌功能强弱对于局部组织能否有效对抗感染至关重要。有研究报道，一些病原菌如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus,S.aureus)可逃避巨噬细胞的杀伤并长期定植在巨噬细胞内，巨噬细胞作为S.aureus等病原菌感染后在细胞内的主要储存库，其抗菌能力变化可能是造成感染性骨髓炎反复发作的源头之一。因此，在固有免疫抑制的情况下，如何恢复巨噬细胞抗菌能力实现“宿主导向治疗”，对急慢性感染性骨髓炎的临床治疗具有重要意义。

现有技术的缺点：针对骨髓炎，现有的治疗方案为是通过手术切除感染的组织和严格的抗生素治疗，以尽可能减少细菌负荷。但由于生物膜包埋的细菌对大多数抗生素的耐受性增强，且S.aureus感染会造成的宿主固有免疫下降，加之生物膜、骨龛和/或宿主细胞内存在休眠细菌，因此治疗方法往往不能完全清除病原体，并且经常发生再次感染。最终，这可能会导致不愈合的骨缺损，受累关节僵硬甚至感染肢体截肢。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于治疗骨髓炎的组合物，该组合物能够恢复巨噬细胞抗菌能力实现“宿主导向治疗”。

本发明所采取的技术方案是：

本发明的第一方面，提供一种组合物，包括抗生素和PD-1/PD-L1抑制剂。

在本发明的一些实施方式中，所述抗生素和PD-1/PD-L1抑制剂的质量比为(2～3.3):1。

在本发明的一些优选实施方式中，所述抗生素和PD-1/PD-L1抑制剂的质量比为2:1。

在本发明的一些实施方式中，所述抗生素为抗细菌感染的抗生素。

在本发明的一些优选实施方式中，所述抗生素为抗金黄色葡萄球菌的抗生素。

在本发明的一些实施方式中，所述抗生素为β-内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类、大环内酯类、糖肽类、四环素类、磺胺类、氯霉素、林可酰胺类和恶唑烷酮中的至少一种。