[发明专利]一种埃索美拉唑的合成方法

说明书

本发明公开一种埃索美拉唑的合成方法，包括如下步骤：第一步、制备奥美拉唑硫醚；第二步、以奥美拉唑硫醚等为原料制得粗品；将得到的粗品进行精制操作3次，得到精制中间体；第三步、将精制中间体和去离子水混合，过滤，加入埃索美拉唑作为晶种，将氯化镁六水合物和去离子水混合后，搅拌，然后冷却，搅拌30min，减压抽滤，将得到的结晶用蒸馏水洗涤，干燥，得到埃索美拉唑。制备过程中经过三次精制，在保证了精制过程中的收率在90％的情况下，提高了后续加工过程中的产率和纯度，解决了现有方法中，纯度提高不理想，造成总收率偏低，生产成本增加，不利于工业化生产的问题。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种埃索美拉唑的合成方法。

背景技术

质子泵抑制剂，奥美拉唑的纯左旋异构体，用于胃食管返流性疾病(GORD)，包括侵蚀性返流性食管炎(包括糜烂性食管炎)的起始和长期治疗，可用于食管炎的长期维持治疗和预防GORD复发，以及GORD病的对症治疗。与抗生素联用根除幽门螺杆菌，治疗幽门螺旋杆菌引起的十二指肠溃疡，以及预防幽门螺杆菌相关的消化道溃疡的复发，WO9617076、WO9617077、WO9208716、WO9602535等专利文献先后披露了制备埃索美拉唑的方法。CN1110477A中公开了一种用氯化镁与埃索美拉唑钠反应生成埃索美拉唑镁盐，但是由于氯化镁均溶于水和所用的醇类溶剂，给后续的分离纯化带来较大的困难，而且该专利也未披露埃索美拉唑镁的纯化和精制方法。另外，使用这些方法制得的往往是埃索美拉唑镁三水合物，或是其他不稳定形式的埃索美拉唑镁，而不是稳定性更好的埃索美拉唑镁的二水合物。

发明内容

本发明提供一种埃索美拉唑的合成方法。

本发明要解决的技术问题：

现有技术中制得的产品存在明显的杂质，包含各个中间体和反应副产物残留其中；纯度提高不理想，造成总收率偏低，生产成本增加，不利于工业化生产。原料药的纯度直接影响药物的安全性，收率直接影响生产药物的成本，因此开发出一种纯度和收率均较高的埃索美拉唑的制备工艺是十分必要。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

一种埃索美拉唑的合成方法，包括如下步骤：

第一步、将甲醇、2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐溶液和2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑混合，然后加入氢氧化钠和去离子水，控制滴加时的温度为0-30℃，滴加结束后在温度为20-30℃的条件下反应1h；反应结束后进行后处理；后处理的具体步骤为：向得到的反应液中加入2倍反应液体积的甲苯，然后用醋酸溶液调节pH值为12-12.5，搅拌10min后，静置10min，分液，用碳酸钾溶液洗涤甲苯层2-4次，然后添加晶种奥美拉唑硫醚，在0-30℃条件下搅拌12h，然后在0-5℃条件下搅拌30min，过滤，滤饼在40℃干燥2h，得到奥美拉唑硫醚；

反应过程如下所示：

第二步、将奥美拉唑硫醚、甲苯、D-(-)-酒石酸二乙酯和去离子水混合，并加热至48-54℃，加入钛酸四异丙酯，搅拌50min后将温度降为28-34℃，加入N,N-二异丙基乙胺，同时滴加过氧化氢异丙苯，加完后反应60-120min，然后加入氨水和亚硫酸氢钠，在12-30℃条件下反应6h；反应结束后进行后处理，后处理的具体过程为：用氢氧化钠溶液调节反应液的pH值为12.5-12.9，搅拌10min，静置10min分液，除去甲苯层，然后再加入甲苯和二氯甲烷，用冰醋酸调节pH值为9-9.2，加热至38-43℃，搅拌10min后，静置10min后分液，除去水层，甲苯层用无水硫酸镁干燥，得到粗品；

将得到的粗品进行精制操作3次，得到精制中间体；

反应过程如下：