[发明专利]一种Shank1通过与MDM2相互作用调节Klotho泛素化的机制研究

说明书

本发明公开了一种Shank1通过与MDM2相互作用调节Klotho泛素化的机制研究，包括Shank1在非小细胞肺癌(NSCLC)中的作用以及对Klotho的影响研究和Shank1/mdm2/Klotho三者之间相互作用研究。本发明研究表明，Shank1是一个癌基因，通过与KL和MDM2结合，通过泛素降解下调KL，促进肺癌细胞的迁移、侵袭和增殖能力，参与非小细胞肺癌的细胞增殖、凋亡、转化、侵袭和肿瘤进展。

技术领域

本发明涉及一种Shank1在非小细胞肺癌中的表达和功能的研究，具体为一种Shank1通过与MDM2相互作用调节Klotho泛素化的机制研究，属于生物医学应用领域。

背景技术

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，死亡率很高。非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的肺癌组织学类型，占所有肺癌病例的85～90％。大量非小细胞肺癌患者被诊断为晚期。尽管包括手术在内的多种治疗方法取得了很大进展，但5年生存率仍15％。非小细胞肺癌增殖、侵袭和转移的分子机制无疑可以为肺癌的诊断和治疗提供有益的指导。

H3和多锚蛋白重复域(SHANK)1-3属于一个支架蛋白家族SHANK蛋白，主要存在于神经元兴奋性突触的突触后致密物(PSD)区域。SHANK家族的功能对神经系统的正常功能至关重要。非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer！NSCLC)是世界上癌症相关死亡的主要原因，预后差，临床上亟需新的治疗方法。SHANK1是一种支架蛋白，在神经元的正常功能中起重要作用。

Shank1在认知中起着关键作用，它的失调导致学习和认知评估的严重损伤。但Shank1在非小细胞肺癌中的表达和功能尚不清楚。近年来，有报道称Shank1在结肠癌组织中异常高表达，并与患者的预后有关。SHANK1基因敲除通过AKT/mTOR信号通路抑制结肠癌细胞株的存活并诱导其凋亡。SHANK1 CpG岛甲基化改变可作为慢性淋巴细胞白血病风险和诊断的生物标志物。这些数据表明SHANK1可能是一个新的癌基因。然而，尚不清楚SHANK1是如何在肿瘤过程中发挥作用的。

抗衰老基因Klotho(KL)在许多恶性肿瘤中是一种有效的肿瘤抑制因子，包括结直肠癌、胶质瘤、黑色素瘤和卵巢癌。据报道，包括IGF-1、FGF和Wnt/β-连环蛋白途径等多种信号机制都与Klotho肿瘤抑制活性有关；但Klotho在癌症中的具体作用方式仍存在争议，我们之前报道了Klotho在NSCLC发病机制中的作用，表明Klotho通过调节IGF-1/胰岛素信号和Wnt信号通路抑制NSCLC增殖和运动，并触发凋亡。虽然大量的研究已经证明了Klotho的重要肿瘤抑制作用，但目前关于Klotho调控的潜在分子机制的信息依然有限。最近，我们发现rab8参与了KL的膜定位和KL引起的Wnt信号通路的异常调控。然而，其他KL相互作用蛋白的功能仍需进一步研究。通过免疫沉淀和质谱分析，我们发现Shank1是一种潜在的KL结合蛋白。

在本申请中，发明人公开了Shank1在非小细胞肺癌中异常上调，并通过调节MDM2依赖的KL降解参与非小细胞肺癌细胞的侵袭和转移。

发明内容

本发明的目的就在于为了解决上述问题而提供一种Shank1通过与MDM2相互作用调节Klotho泛素化的机制研究。

本发明通过以下技术方案来实现上述目的，一种Shank1通过与MDM2相互作用调节Klotho泛素化的机制研究，包括Shank1在非小细胞肺癌(NSCLC)中的作用以及对Klotho(KL)的影响研究和Shank1/mdm2/Klotho三者之间相互作用研究，具体包括以下内容：

A Shank1在非小细胞肺癌(NSCLC)中的作用以及对Klotho的影响研究

A-1NSCLC中的Shank1上调