[发明专利]氟氯吡啶酯的制备方法

说明书

本发明公开了一种氟氯吡啶酯即4‑氨基‑3‑氯‑6‑(2‑氟‑4‑氯‑3‑甲氧基苯基)吡啶‑2‑甲酸甲酯的制备方法，该方法以4‑氨基‑3,6‑二氯吡啶‑2‑甲酸甲酯为原料，经过氨基保护、偶联、脱保护步骤得到上述氟氯吡啶酯，其中，氨基保护试剂为对酸性条件敏感的保护试剂。该制备方法原料易得，无需特殊生产设备，各步反应收率均达到70％以上，后处理简便并且产物纯度在99％以上，更适于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种氟氯吡啶酯的制备方法，尤其涉及一种操作简便、产品收率与纯度优异的氟氯吡啶酯的制备方法。

背景技术

氟氯吡啶酯(HalauxIfen-methyl，I)，化学名为4-氨基-3-氯-6-(2-氟-4-氯-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸甲酯，CAS登录号为：943831-98-9。氟氯吡啶酯是陶氏益农开发的第1个具有芳基吡啶甲酸酯结构的合成生长素类除草剂，该活性成分的ISO通用名于2012年11月获得批准。2014年4月10日，美国陶氏益农公司的93％氟氯吡啶酯原药和20％双氟·氟氯酯水分散粒剂两个产品获得农业部药检所临时登记，同年陶氏益农以锐活^TM(氟氯吡啶酯)和锐超麦^TM(10％氟氯吡啶酯+10％双氟磺草胺)为商品名在中国首次推出氟氯吡啶酯终端产品。2016年8月18日该公司在我国获得93％氟氯吡啶酯原药和20％双氟·氟氯酯水分散粒剂首登，制剂用于防除冬小麦田一年生阔叶杂草；2018年新增20％啶磺·氟氯酯水分散粒剂和40％氟氯·氯氟吡乳油两个产品，分别用于防除小麦田一年生杂草和冬小麦田一年生阔叶杂草。氟氯吡啶酯经由植物的茎、叶及根部吸收，通过与植物体内的激素受体结合，刺激植物细胞过度分裂，阻塞传导组织，最后导致植物营养耗尽死亡。其具有杀草谱广、防除抗性杂草、受温度条件影响较小等优点。氟氯吡啶酯的结构式如下：

目前，国内外相关氟氯吡啶酯的合成路线主要有如下几种：

路线一：

在已公开的文件WO2007082098中报道了路线一的合成方法，该路线是原研路线，以1-溴-4-氯-2-氟苯为原料，通过羟基化(锂化、硼酸化、羟基化三步)、甲基化、硼酸化(脱溴锂化、硼酸化)、Suzuki偶联反应等四大步反应制得氟氯吡啶酯(I)。此路线虽然只有四步反应，但第一步使用了硼酸三甲酯和易制爆的过氧乙酸；第二步所用的甲基化试剂碘甲烷属于致癌物，对人体危害较大；第三步所用试剂三异丙基硼酸酯和乙酰氯均属于危险化学品，受管制不利于工业生产。

路线二：

WO2010144380报道了以2-吡啶甲酸甲酯为起始原料，经甲氧基化、偶联、脱保护、氯化、肟化、重排或者经由先肟化后氯化再重排等六步反应得到氟氯吡啶酯(I)，同时提供了一种合成中间体的环化反应(经由缩合、草酸酯化、氨化、环化等四步反应)。但该工艺存在路线长，总收率低等缺点，不利于工业化生产。

路线三：

WO2013102078报道了以4-乙酰氨基-3,6-二氯吡啶-2-甲酸甲酯为起始原料，经Suzuki偶联反应、去乙酰化这二步反应得到氟氯吡啶酯(I)。虽然这两步产率较高，但4-乙酰氨基-3,6-二氯吡啶-2-甲酸甲酯原料不易得。文献(BioorganicMedicinal Chemistry,2016,24(3):362-371.)报道了4-乙酰氨基-3,6-二氯吡啶-2-甲酸甲酯是以4-氨基-3,6-二氯吡啶-2-甲酸先经甲醇加热回流24h，后由乙酸酐加热回流16h反应得到，其中乙酸酐为易制毒受管制，该路线总收率为27.20％，不适合工业化生产。

发明内容

发明目的：本发明旨在提供一种操作简便、产品收率与纯度优异的氟氯吡啶酯的制备方法。