[发明专利]一种地屈孕酮的合成方法

说明书

本发明属于化合物合成技术领域，具体提供了一种地屈孕酮的合成方法。本发明提供的制备方法包括以下步骤：将黄体酮溶解，进行光化学反应，得到9β,10α‑孕甾‑4‑烯‑3,20‑二酮；将所述9β,10α‑孕甾‑4‑烯‑3,20‑二酮、有机溶剂和苯醌类氧化剂混合，进行脱氢氧化反应，得到地屈孕酮；所述有机溶剂包括醇类有机溶剂、醚类有机溶剂和芳香烃类有机溶剂。本发明的起始原料廉价易得，且反应步数少，仅需要两步即可得到目标产物地屈孕酮。而且，由于本发明的反应步数较少，原料损失较少，最终得到的地屈孕酮的收率高。实施例的数据表明：本发明提供的合成方法，地屈孕酮的收率可达82.3％。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种地屈孕酮的合成方法。

背景技术

地屈孕酮，又称去氢孕酮，化学名为9β,10α-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮，常温下为白色粉末。地屈孕酮作为一种人工合成的孕激素，由于其不存在雌激素、雄激素、皮质激素等激素的副作用，相较于其它类似药物具有明显的优势和安全性，可用于治疗内源性孕酮不足引起的疾病，如痛经、继发性闭经、子宫内膜异位症、功能失调性子宫出血、经前期综合征、孕激素缺乏所致先兆性流产或习惯性流产、黄体不足所致不孕症等。因此，地屈孕酮是目前最理想的孕激素药物。

目前，有少数文献及专利技术报道了地屈孕酮的合成，如英国专利 GB929271报道了一种地屈孕酮的合成方法，该方法是光甾-4,7,22-三烯-3- 酮为原料，经过异构化、臭氧氧化、脱水、重铬酸钠酸性溶液中氧化合成，该合成路线步骤冗长且收率低。

中国专利CN 110818760A公开了一种以黄体酮为起始原料，经过羰基保护、溴化、消除、光照开环、脱保护和异构化6步合成了地屈孕酮，虽然采用了较为易得的起始原料，但是合成过程冗长且总收率低。综上所述，现有技术中对地屈孕酮的制备存在步骤多、收率低的问题。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种地屈孕酮的合成方法。本发明提供的合成方法步骤少，方法简单，地屈孕酮的收率高。

为了实现以上目的，本发明提供了以下技术方案：

将黄体酮溶解，进行光化学反应，得到9β,10α-孕甾-4-烯-3,20-二酮；

将所述9β,10α-孕甾-4-烯-3,20-二酮、有机溶剂和苯醌类氧化剂混合，进行脱氢氧化反应，得到地屈孕酮；

所述有机溶剂包括醇类有机溶剂、醚类有机溶剂和芳香烃类有机溶剂。

优选地，所述溶解的试剂包括极性有机溶剂，所述极性有机溶剂包括四氢呋喃、乙腈和1,4-二氧六环中的一种或多种。

优选地，所述黄体酮溶解得到的黄体酮溶液的质量浓度为5～6mg/mL。

优选地，所述光化学反应包括依次进行第一光化学反应和第二光化学反应；

所述第一光化学反应在全波长为200～400nm的光线下进行，时间为 0.5～2h。

所述第二光化学反应在全波长为300～400nm的光线下进行，时间为3～5 h。

优选地，所述醇类有机溶剂包括叔丁醇；所述醚类有机溶剂包括丁醚；所述芳香烃类有机溶剂包括二甲苯。

优选地，所述苯醌类氧化剂包括四氯对苯醌、二氯二氰基苯醌和四氯邻苯醌中的一种或多种。

优选地，所述9β,10α-孕甾-4-烯-3,20-二酮与氧化剂的质量比为 (0.4～0.8)：(1～1.5)。

优选地，所述脱氢氧化反应的温度为80～150℃，时间为5～8h。

优选地，所述脱氢氧化反应后还包括：将所得脱氢氧化反应料液进行薄层层析分离，所得纯化有机层进行双溶剂重结晶，得到地屈孕酮纯品。