[发明专利]一种泊沙康唑中间体的制备方法

说明书

本发明涉及药物制备技术领域，特别涉及一种泊沙康唑中间体的制备方法。本发明以式II所示的化合物为原料，与1,2,4‑三氮唑反应得到式III所示化合物，然后其在催化剂1作用下与空气或氧气反应得到式IV所示化合物；式IV所示化合物与丙二酸二甲酯反应得到式V所示化合物；式V所示化合物在还原剂作用下反应得到式VI所示化合物；最后式VI所示化合物发生分子内醚化反应，后所得产物进行磺酰化反应得到目标产物I。本发明原料价廉易得，反应条件温和，反应步骤少，产率高，所得产物纯度高。

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，特别涉及一种泊沙康唑中间体的制备方法。

背景技术

泊沙康唑(式A)是由德国先灵葆雅公司研制开发，2005年10月被欧盟和美国FDA批准上市，商品名为Noxafil。泊沙康唑是第二代三唑类最重要的抗真菌药物，看抗菌效力强，抗真菌谱广，对曲霉菌和其他真菌都有杀菌作用，尤其是对多烯类化合物和其他三唑类耐药或侵袭性真菌感染有效，可用于各种复杂罕见和难治性真菌感染性疾病的治疗，且具有比较理想的安全性和耐受性，因而备受青睐。

泊沙康唑的制备方法已有文献报道，主要以式I化合物(3S-顺式)-[5-(2,4-二氟苯基)-四氢-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)-3-呋喃基]-4-甲基-苯磺酸甲酯和1-(4-羟基苯基)-4-(4-氨基苯基)哌嗪为原料，经亲核取代、胺酰化、环合和脱保护等反应制备的。合成路线为：

因此，式I化合物是合成泊沙康唑的关键化合物，对泊沙康唑的合成具有重要意义。式I化合物具有两个手性中心，结构复杂，合成难度较高。目前已有关于式I化合物制备的报道，主要有以下几种方法：

第一种是以2-氯-1-(2,4-二氟苯基)-乙酮为原料，经10步反应合成了式I化合物，总收率为8％。合成路线如下：

该路线利用Wittig反应制备末端双键，工业化操作不方便，且产生的三苯基氧磷难以处理，对环境产生污染，同时反应中使用了一些昂贵的试剂，如四异丙醇钛等。另外，此路线还多次使用不稳定的NaH及叔丁基过氧化氢等试剂，因此，该方法收率低，成本高，对环境不友好，不适于规模生产。

第二种方法以间二氟苯为起始原料，经9步反应合成了式I化合物，总收率为10.7％。合成路线如下：

该路线同样利用Wittig反应制备末端双键，存在方法一同样的缺陷；同时反应中使用昂贵的化学计量的手性物质来构建手性中心，还使用昂贵且不稳定的四氯化钛、氢化锂铝等试剂，反应条件比较苛刻，且成本又高，也限制了该方法的工业化应用。

第三种方法以4-(2,4-二氟苯基)-4-戊烯酸为原料，经8步反应合成了式I化合物，总收率为6.7％。合成路线如下：

该路线中同样使用昂贵的化学计量的手性物质构建手性中心，也使用了昂贵且不稳定的特戊酰氯、三氟化硼-乙醚、和四氯化钛等试剂，反应条件苛刻，操作繁琐，成本高，且总收率又较低，也限制了该方法的工业化应用。

第四种方法以2,4-二氟苯乙酮为原料，经10步反应合成了式I化合物，总收率为21.6％。合成路线如下：

该路线中使用的起始原料相对比较便宜，且总收率相对高一些，但在第一步应用了格氏反应，需要严格的无水操作，在手性中心的构建时用生物酶催化，一般生物酶不容易得到，价格昂贵。因此，也限制了该方法的工业化应用前景。

发明内容