[发明专利]S-氟比洛芬钠新晶型及其制备方法

说明书

本发明公开了S‑氟比洛芬钠新晶型及其制备方法；包括S‑氟比洛芬钠二水合物晶型A和无水S‑氟比洛芬钠晶型D；其中晶型A，使用Cu‑Ka辐射，得到的X‑射线粉末衍射图谱，在12.068、16.732、18.181、19.117、20.245、21.500、22.855、24.059、27.468、29.083、32.600、36.17度的2θ处显示特征峰。本发明无需在制备过程中加入抗氧剂即可得到高纯度S‑氟比洛芬钠的稳定晶型；通过改变了反应温度和调节反应体系溶剂乙醇和水的比例以及用量，克服了R‑氟比洛芬钠产生并获得了新晶型，最终产品化学纯度99.8％以上，手性纯度都在99.9％以上。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，涉及S-氟比洛芬钠新晶型及其制备方法；尤其涉及高纯度S-氟比洛芬钠的稳定晶型及其制备方法。

背景技术

氟比洛芬是临床上常用的非甾体抗炎药，自1997年投放市场以来，广泛应用于类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎等，也可用于软组织病(如扭伤及劳损)以及轻中度疼痛(如痛经和手术后疼痛、牙痛等)的对症治疗。氟比洛芬钠用于抑制内眼手术时的瞳孔缩小及其术后抗炎，治疗镭射小梁成形术后的炎症反应和其他眼前段的炎症反应，预防及治疗黄斑囊样水肿。

氟比洛芬是手性药物，分子中存在手性中心，具有S型和R型一对对映体。期刊文献Specificity of flurbiprofen and enantiomers for inhibition of prostaglandinsynthesis in bovine iris/ciliary body.Prostaglandins 55:169–177(1998).指出了已发现氟比洛芬的S-(+)-异构体抑制前列腺素合成的效果是R-(-)异构体的100倍。期刊文献Rac-Flurbiprofen is more ulcerogenic than its(S)-enantiomer[J].Chirality,1993,5(7):492-494和Efficacy of S-flurbiprofen plaster in knee osteoarthritistreatment:Results from a phase III,randomized,active-controlled,adequate,andwellcontrolled trial[J].Mod Rheumatol,2017,27(1):130-136等多篇文献已经对氟比洛芬的这两个对映体进行了相关研究，研究表明，氟比洛芬对映体中S型能更有效抑制环氧化酶，具有消炎镇痛效果，R型在此方面几乎没有治疗作用，而且表现出一些毒副反应和生理抵抗作用，尤其是S-氟比洛芬大大降低了氟比洛芬的消化道方面的副作用，S-氟比洛芬解决了氟比洛芬片剂活动性消化性溃疡的患者禁用的缺点，在临床治疗中显示了优越的性能。另有US4996209A报道S-氟比洛芬钠用于治疗眼科疾病时，相比较消旋氟比洛芬钠能降低其刺痛感。可见，S型的氟比洛芬及其钠盐相比较消旋的氟比洛芬及其钠盐在临床应用上具有更好的优势。

目前，尚未有文献报道S-氟比洛芬钠的晶型及其制备方法，鉴于S-氟比洛芬钠在临床应用方面的优势，所以制备一种高纯度的S-氟比洛芬钠以及稳定的晶型具有重要的意义。

发明内容

本发明提供了S-氟比洛芬钠新晶型及其制备方法。本发明提供的S-氟比洛芬钠为无水S-氟比洛芬钠和S-氟比洛芬钠二水合物，光学纯度99.9％以上，化学纯度99.8％以上。稳定性研究数据表明该晶型稳定，且不会产生R-氟比洛芬钠。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

第一方面，本发明涉及一种S-氟比洛芬钠新晶型，所述S-氟比洛芬钠为S-氟比洛芬钠二水合物，所述晶型为A型，使用Cu-Ka辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在12.068、16.732、18.181、19.117、20.245、21.500、22.855、24.059、27.468、29.083、32.600、36.171度的2θ处显示特征峰；所述的2θ的误差范围可以±0.1°，±0.2°，±0.3°。