[发明专利]一种醋酸巴多昔芬的合成方法

权利要求书

1.一种醋酸巴多昔芬的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤一、BAZ-A-1的合成：

S11：在20L反应釜中，投入1800g对羟基苯丙酮、5040gDMF，搅拌至溶解完全；

S12：投入1822g碳酸钾、1669g氯化苄、72g碘化钠，升温至60-65℃的条件下开始反应；

S13：反应完成，投入242g三乙胺，在60-65℃的条件下保温搅拌1h；

S14：温度控制在60-65℃，滴加12.2L温水；

S15：滴加完毕，降温至15-20℃，析晶1h以上；

S16：离心处理，滤饼先后分别用3.6L温水和1422g甲醇洗涤，得白色湿品；

S17：将白色湿品在干燥温度为57-63℃，真空度为-0.08MPa的条件下减压干燥至含水率为0.5％以下，得白色干品，即为BAZ-A-1；

步骤二、BAZ-A-2的合成：

S21：在20L反应釜中，投入1432.4gBAZ-A-1、7.9kg冰醋酸，调整温度为15-20℃，滴加液溴，控制滴加时间为3-4h；

S22：滴加完毕后，在温度为15-20℃的条件下，继续保温反应，反应完成，直接将反应液倒入7.2L冰水中，之后投入7.2L二氯甲烷，搅拌20min，静置20min，分液，得浅黄色水层A与亮黄色有机层B；

S23：温度控制在10-20℃，投入亮黄色有机层B、7.2L水，搅拌20min，静置20min至以上，分液，得浅黄色水层C、橙色有机层D；

S24：温度控制在10-20℃，投入橙色有机层D、碳酸氢钠溶液，搅拌20min，静置20min，分液，得浅黄色水层E、橙色有机层F；

S25：温度控制在10-20℃，投入橙色有机层F、亚硫酸氢钠溶液，搅拌20min，静置20min，分液，得无色水层G、橙色有机层H；

S26：温度控制在10-20℃，投入橙色有机层H、7.2L水，搅拌20min，静置20min，分液，得无色水层I、橙色有机层J；

S27：在温度为50℃以下，真空度为-0.08MPa的条件下减压浓缩，直至无馏分蒸出时，投入1146mL乙酸乙酯，继续浓缩，直至无馏分蒸出为止，之后投入573mL乙酸乙酯，升温至溶解完全，然后降温至0-5℃，析晶2h以上，离心，用215mL乙酸乙酯洗涤，得浅黄色结晶湿品；

S28：将浅黄色结晶湿品在干燥温度为37-43℃，真空度为-0.08MPa的条件下真空干燥至含水率为0.5％以下，得到浅黄色结晶，即为BAZ-A-2；

步骤三、BAZ-A的合成：

S31：在20L反应釜中，投入19L正丁醇、2000g BAZ-A-2、1772g4-苄氧基苯胺盐酸盐、1395g三乙胺，升温至115-125℃回流反应；

S32：反应结束，降温至70-80℃，投入156.3mL浓度为1.179g/mL的浓盐酸，升温至115-125℃回流反应；

S33：反应结束，降温至20-25℃，析晶2h以上；

S34：离心处理，用2L乙醇洗涤，得棕色粗湿品；

S35：投入棕色粗湿品、8L乙醇，升温至回流，搅拌2h；

S36：降温至30-35℃，析晶1h以上，离心，用2L乙醇洗涤，得浅棕色湿品；

S37：将浅棕色湿品在干燥温度为50℃以下，真空度为-0.08MPa的条件下真空干燥至含水率为0.2％以下，得浅棕色粉末，即为BAZ-A；

步骤四、BAZ-B-1的合成：

S41：在20L釜中，在通入氮气的条件下，投入16.5L二氯甲烷、1018.6g六亚甲基亚胺、1200.0g三乙胺，降温至0-5℃；

S42：温度控制在0-5℃，滴加1100.0g氯乙酰氯，控制滴加时间为4-5h；

S43：滴加完毕，在温度为0-5℃的条件下保温反应；

S44：反应结束，在温度为0-5℃的条件下，投入1100mL饱和碳酸氢钠溶液，搅拌20min，静置30min，分液，得橙黄色有机层a和水层，水层弃去；

S45：在温度为0-5℃的条件下，投入橙黄色有机层a、3300mL饱和氯化钠溶液，搅拌20min，静置30min，分液，得橙黄色有机层b和水层，水层弃去；

S46：投入橙黄色有机层b、550g无水硫酸镁，搅拌30min，抽滤，得酒红色溶液；

S46：将酒红色溶液在温度为50℃以下，真空度为-0.08MPa的条件下浓缩至含水率为0.5％以下，得棕色粘稠状液体，即为BAZ-B-1；

步骤五、BAZ-B-2的合成：

S51：在20L釜中，投入1375g BAZ-B-1、777.4g对羟基苯甲醇、4664mL丙酮、3029g碳酸钾，升温至回流反应；

S52：回流反应结束，降温至30-35℃，加入1555mL二氯甲烷，搅拌；

S53：离心，滤饼用6219.2mL二氯甲烷，洗涤三次以上，合并滤液，得棕红色溶液；

S54：将棕红色溶液在温度为50℃以下，真空度为-0.08MPa的条件下减压浓缩，直至无馏分蒸出为止；

S55：投入4664mL乙酸乙酯、777.4mL正己烷，升温至溶解完全；

S56：降温至0-5℃，析晶30min以上，离心，得棕黄色粉末湿品；

S57：将棕黄色粉末湿品在干燥温度为50℃以下，真空度为-0.08MPa的条件下真空干燥至含水率为0.3％以下，得棕黄色粉末，即为BAZ-B-2；

步骤六、BAZ-B-3的合成：

S61：在20L釜中，在通入氮气的条件下，投入1kg BAZ-B-2、5.0L四氢呋喃，降温至0-5℃，在通入氮气的条件下，滴加7.6L硼烷四氢呋喃溶液，控制滴加时间为2-3h；

S62：滴加完毕，升温至50℃，开始反应，当反应结束，继续通入氮气，降温至25-30℃并保温，滴加5.0L水，控制滴加时间为0.5-1.0h；

S63：滴加完毕，停止通入氮气，滴加475mL浓盐酸，控制滴加时间为30min，滴加完毕，升温至60-65℃，开始反应；

S64：反应结束，降温至20-30℃，投入4.5L甲苯，温度控制在20-30℃，用质量分数为35％的氢氧化钠溶液调整水层pH值为8.5-9.0，静置30min，分液，得水层、有机层c，水层弃去；

S65：在温度为20-30℃的条件下，投入有机层c、3.0L饱和氯化钠溶液，搅拌20min，静置30min，分液，得水层、有机层d，水层弃去；

S66：在温度为20-30℃的条件下，投入有机层d、500g无水硫酸镁，搅拌30min，将有机层d干燥至含水量为1％以下；

S67：抽滤，得黄色滤液；

S68：将黄色滤液降温至-5-5℃，通入干燥氯化氢气体进行反应，反应结束，在温度为-5-5℃的条件下，析晶1h，离心，用2.0L温度为0-5℃的甲苯洗涤，得浅黄色固体；

S69：将浅黄色固体在干燥温度为70℃以下，真空度为-0.08MPa的条件下真空干燥至含水率为0.5％以下，得浅黄色粉末，即为BAZ-B-3；

步骤七、BAZ-B的合成：

S71：在20L釜中，投入2000g BAZ-B-3、20L四氢呋喃，降温至0-5℃；

S72：温度控制在0-5℃，滴加3746g氯化亚砜，控制滴加时间为2-3h；

S73：滴加完毕，升温至50℃，以悬浮BAZ-B-3溶解完全为止，在温度为50℃以下，真空度为-0.08MPa的条件下浓缩，得棕色油状液体，开始有沉淀析出，加入2L四氢呋喃，继续浓缩至有大量沉淀析出为止；

S74：投入8L四氢呋喃、2L正己烷，温度控制在20-30℃，搅拌2-3h，降温至0-5℃，析晶0.5h以上，离心，用2L冷四氢呋喃洗涤；

S75：在干燥温度为50-55℃，真空度为-0.08MPa的条件下真空干燥至含水率为0.2％以下，得浅黄色粉末，即为BAZ-B；

步骤八、BAZ-C的合成：

S81：在20L釜中，在通入氮气的条件下，投入155g氢化钠、1342mLDMF，降温至-5-5℃；

S82：在温度为30-40℃的条件下，将608gBAZ-A加入至1824mLDMF中，搅拌至溶解完全，得到BAZ-A的DMF溶液，温度控制在-5-5℃，向釜中滴加BAZ-A的DMF溶液，控制滴加时间为2-3h，滴加完毕后，保温在-5-5℃活化30min；

S83：在温度为30-40℃的条件下，将618gBAZ-B加入至5600mLDMF中，搅拌至溶解完全，得到BAZ-B的DMF溶液，温度控制在-5-5℃，向釜中滴加BAZ-B的DMF溶液，控制滴加时间为2-3h；

S84：滴加完毕后，温度控制在-5-5℃保温反应，反应结束，温度控制在20℃以下，滴加6080mL纯化水，滴加完毕，停止通入氮气，投入6080mL乙酸乙酯，搅拌至溶解完全，静置30min，出现乳化层，抽滤，得滤饼，滤饼用乙酸乙酯溶解，得到滤饼乙酸乙酯溶液，将滤液静置30min，分液，得浅黄色水层e，橙色有机层f；

温度控制在20-30℃，投入水层浅黄色水层e、1824mL乙酸乙酯，搅拌20min，静置30min，分液，得浅黄色水层g，浅黄色有机层h；

温度控制在20-30℃，浅黄色水层g、1824mL乙酸乙酯，搅拌20min，静置30min，分液，得浅黄色水层i，浅黄色有机层j；

温度控制在20-30℃，投入橙色有机层f、浅黄色有机层h、浅黄色有机层j、滤饼乙酸乙酯溶液、2432mL饱和氯化钠溶液，搅拌20min，静置30min，分液，得有机层k，水层弃去，

温度控制在20-30℃，投入有机层k、2432mL饱和氯化钠溶液，搅拌20min，静置30min，分液，得有机层l，水层弃去；

温度控制在20-30℃，投入有机层l、2432mL饱和氯化钠溶液，搅拌20min，静置30min，分液，得有机层m，水层弃去；

S85：将有机层m在温度为60℃以下，真空度为-0.08MPa的条件下减压浓缩，得到棕黄色黏稠物；

S86：温度控制在20-25℃，向棕黄色黏稠物中投入1400mL乙酸乙酯，搅拌，缓慢滴加4200mL乙醇，滴加完毕，搅拌至析出浅黄色沉淀，继续搅拌1h，离心，用700mL乙醇洗涤，得浅黄色粗品；

S87：投入浅黄色粗品、1400mL乙酸乙酯、2800mL乙醇，升温至固体溶解完全，降温至20-25℃，析晶1h，离心，用700mL乙醇洗涤，得浅黄色精品；

S88：将浅黄色精品在干燥温度为40℃以下，真空度为-0.08MPa的条件下干燥至含水率为0.5％以下，得浅黄色粉末，即为BAZ-C；

步骤九、BAZ的合成：

S91：在2000mL高压釜中，投入200gBAZ-C、1200mL乙酸乙酯、80g的5％Pd/C，先氮气排气3次，后氢气排气3次，升温至50℃，升压至0.6-0.8MPa，开始反应；

S92：反应完成，降温至25℃，下料，用200mL25℃的乙酸乙酯冲洗，反应液转移至3000mL四口烧瓶中；

S93：氮气保护下，补加600mL乙酸乙酯，加入1.3g抗坏血酸，升温至40-45℃，搅拌30min；

之后在氮气保护下，温度为40-45℃的条件下用0.45μm滤膜抽滤，得滤液A和滤饼A；

将滤饼A、1200mL乙酸乙酯，升温至40-45℃，搅拌20min，用0.45μm滤膜抽滤，得滤液B和滤饼B；

将滤饼B、1200mL乙酸乙酯，升温至40-45℃，搅拌20min，用0.45μm滤膜抽滤，用600mL乙酸乙酯洗涤，得滤液C和滤饼C；

S94：将滤液A、滤液B、滤液C合并，升温至50℃，滴加28g醋酸，有浅黄色晶体析出，滴加完毕，温度控制在50℃，继续搅拌1h，降温至25℃，析晶0.5h以上，抽滤，用100mL乙酸乙酯洗涤，得浅黄色结晶；

S95：将浅黄色结晶在干燥温度为50℃以下，真空度为-0.08MPa的条件下干燥至含水率为0.5％以下，得黄色结晶，即为BAZ；

步骤十、BAZ精制：

S101：氮气保护下，在3000mL四口烧瓶中、投入334g纯化水、29g碳酸氢钠，升温至30℃，搅拌至溶解完全；

S102：投入1450mL乙酸乙酯、1.3g抗坏血酸、145gBAZ，温度控制在30℃，搅拌1h至溶解完全；

S103：溶解完全后，氮气保护下，静置30min，分液，得黄色有机层n，浅棕色水层o；

投入黄色有机层n、纯化水，温度控制在30℃，搅拌30min，静置30min，分液，得黄色有机层p，无色水层q；

氮气保护下，投入黄色有机层p，升温至40-45℃，投入36.2g无水硫酸镁，搅拌30min；

S104：氮气保护下，用0.45μm滤膜抽滤，得浅紫色滤液D和滤饼D；

氮气保护下，投入滤饼D、1L乙酸乙酯，升温至40-45℃，搅拌30min，用0.45μm滤膜抽滤，得浅紫色滤液E和滤饼E；

氮气保护下，投入滤饼E、1L乙酸乙酯，升温至40-45℃，搅拌30min，用0.45μm滤膜抽滤，得浅紫色滤液F和滤饼F；

S105：氮气保护下，将浅紫色滤液D、浅紫色滤液E、浅紫色滤液F合并后加入至5000mL四口烧瓶中，升温至50℃，先加入3.4gHAc，加入Form A晶种，再继续滴加22.0gHAc，滴加完毕，保温，继续搅拌1h，之后降温至25℃，抽滤，用145mL乙酸乙酯洗涤，得浅黄色结晶湿品；

S106：将浅黄色结晶湿品在干燥温度为50℃以下，真空度为-0.08MPa的条件下干燥至含水率为0.5％以下，得浅黄色结晶干品，即为该醋酸巴多昔芬。