[发明专利]一种醋酸巴多昔芬的合成方法

说明书

本发明公开了一种醋酸巴多昔芬的合成方法，通过一条合成路线，首先合成BAZ‑A‑1，之后将BAZ‑A‑2，之后将BAZ‑A‑2合成BAZ‑A，再通过另一条合成BAZ‑B‑1，之后将BAZ‑B‑1合成BAZ‑B‑2，之后将BAZ‑B‑2合成BAZ‑B，然后将BAZ‑A、BAZ‑B均配置成溶液进行滴加进行反应，然后经过多次洗涤分液得到BAZ‑C，然后将BAZ‑C合成BAZ，最后将BAZ精制，将BAZ粗品进行纯化，得到BAZ精品；该醋酸巴多昔芬的合成方法简单，生产效率高，得率高，生产成本得到有效的降低，且制备得到的醋酸巴多昔芬纯度高，杂质少，提高了醋酸巴多昔芬的品质与药效，降低了药品的副作用。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种醋酸巴多昔芬的合成方法。

背景技术

绝经后骨质疏松症是一种与衰老有关的常见病，主要发生在绝经后妇女，由于雌激素缺乏导致骨量减少及骨组织结构变化，使骨脆性增多易于骨折，以及由骨折引起的疼痛、骨骼变形、出现合并症乃至死亡等问题，严重地影响老年人的身体健康及生活质量，甚至缩短寿命，增加国家及家庭财力与人力负担。

醋酸巴多昔芬属于一类选择性雌激素受体调节剂的药物，其可竞争性抑制1713-雌二醇与雌激素受体ERoc和ER13的结合，对骨骼有雌激素激动剂活性，能改善脊椎和髋部的骨密度，故能显著降低骨质疏松症及绝经妇女的椎骨骨折风险。

但是，现有的醋酸巴多昔芬合成难度大，生产成本高，且合成的醋酸巴多昔芬纯度低，质量不够稳定。

发明内容

为了克服上述的技术问题，本发明的目的在于提供了一种醋酸巴多昔芬的合成方法：通过一条合成路线，首先合成BAZ-A-1，之后将BAZ-A-2，之后将BAZ-A-2合成BAZ-A，再通过另一条合成BAZ-B-1，之后将BAZ-B-1合成BAZ-B-2，之后将BAZ-B-2合成BAZ-B，然后将BAZ-A、BAZ-B均配置成溶液进行滴加进行反应，然后经过多次洗涤分液得到BAZ-C，然后将BAZ-C合成BAZ，最后将BAZ精制，将BAZ粗品进行纯化，得到BAZ精品，得到该醋酸巴多昔芬，解决了现有的醋酸巴多昔芬合成难度大，生产成本高，且合成的醋酸巴多昔芬纯度低，质量不够稳定的问题。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

一种醋酸巴多昔芬的合成方法，包括以下步骤：

步骤一、BAZ-A-1的合成：

S11：在20L反应釜中，投入1800g对羟基苯丙酮、5040gDMF，搅拌至溶解完全；

S12：投入1822g碳酸钾、1669g氯化苄、72g碘化钠，升温至60-65℃的条件下开始反应；

S13：反应完成，投入242g三乙胺，在60-65℃的条件下保温搅拌1h；

S14：温度控制在60-65℃，滴加12.2L温水；

S15：滴加完毕，降温至15-20℃，析晶1h以上；

S16：离心处理，滤饼先后分别用3.6L温水和1422g甲醇洗涤，得白色湿品；

S17：将白色湿品在干燥温度为57-63℃，真空度为-0.08MPa的条件下减压干燥至含水率为0.5％以下，得白色干品，即为BAZ-A-1；

反应原理如下：

步骤二、BAZ-A-2的合成：

S21：在20L反应釜中，投入1432.4gBAZ-A-1、7.9kg冰醋酸，调整温度为15-20℃，滴加液溴，控制滴加时间为3-4h；