[发明专利]姜黄素包裹BX四元接枝酯化衍生物纳米粒的制备方法

说明书

本发明公开了一种姜黄素包裹BX四元接枝酯化衍生物纳米粒的制备方法。以蔗渣木聚糖(BX)为主要原料，甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)为接枝单体，过硫酸铵为引发剂，在水溶液中通过自由基反应合成BX‑g‑HEMA；再在催化剂蒙脱土的作用下，与酯化剂琥珀酸酐在离子液体氯化1‑烯丙基‑3‑甲基咪唑中通过催化酯化反应合成产物蔗渣木聚糖接枝酯化衍生物SABX‑g‑HEMA；最后采用乳化分散‑TPP交联法制备由姜黄素包裹的BX‑g‑HEMA琥珀酸酯纳米颗粒。该种纳米颗粒对ALK突变阳性肺癌具有良好的抗癌潜在活性，在医药及精细化工等领域的具有广泛的应用前景。

技术领域

本发明涉及精细化工领域，特别是一种姜黄素包裹BX四元接枝酯化衍生物纳米粒即SABX-g-HEMA/EGDMA/IMA-Cur纳米粒的制备方法。

背景技术

癌症是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的重要疾病之一。目前治疗癌症的方法主要以药物为主，已批准上市的抗癌药物已达近百种，而许多抗癌药物存在水溶性低、生物相容性及靶向性差等问题，严重影响了癌症患者的康复。姜黄素(Cur)是一种酸性多酚类物质，有广泛的药理作用和良好的生物活性，然而它的作用靶点及作用途径较多，抗癌机制较为复杂，临床应用受限。纳米粒子作为一种缓释靶向给药系统，已受到人们的广泛关注，它不仅可以极大地提高药物水溶性，延长血液循环时间，还具有良好的组织相容性、靶向和缓释特性。若在BX四元接枝酯化衍生物合成基础上，再通过姜黄素包裹形成纳米粒子，通过协同增效抗癌作用，有望提高蔗渣木聚糖衍生物的生物利用度，制备一种安全高效的具有缓释、靶向作用的纳米载体剂型，从而开发副作用小、给药方便的药物，为间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变阳性肺癌的研究奠定良好基础。

通过接枝和酯化等化学改性的方式引入甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)、乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA)、丙烯酸异丁酯(IMA)等多个活性基团，在木聚糖羟基基团的羧酸酯化作用下，不仅可以增加木聚糖的疏水性，减少木聚糖形成强氢键结合网络的倾向性，还可以赋予木聚糖羧酸酯化衍生物适当的表面活性、生物降解性，拓展木聚糖的应用范围。与此同时，随着Cur的复合包裹，使之具有缓释、被动靶向性，易于靶向作用于病变组织活化释放原药，提高药物稳定性。通过分子对接可知，产物与受体蛋白4Z55的结合自由能为-26.41kJ/mol，即姜黄素包裹BX四元接枝酯化衍生物纳米粒与受体蛋白的结合自由能较小，对ALK突变阳性肺癌的抑制作用较强。

本发明以蔗渣木聚糖(BX)为起始原料，甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)、乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA)、丙烯酸异丁酯(IMA)为接枝单体，过硫酸铵为引发剂，首先在水溶剂中通过自由基反应合成了蔗渣木聚糖接枝共聚物BX-g-HEMA/EGDMA/IMA；然后，以4-二甲氨基吡啶为催化剂，在有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺中，与酯化剂琥珀酸酐(SA)经酯化反应进一步合成SABX-g-HEMA/EGDMA/IMA；最后采用乳化分散-TPP交联法制备姜黄素包裹BX四元接枝共聚酯化衍生物纳米粒即SABX-g-HEMA/EGDMA/IMA-Cur纳米粒。

发明内容

本发明旨在通过接枝、酯化、纳米包裹等方式引入多种生物活性基团，增强蔗渣木聚糖与姜黄素的协同活性，扩大在医药等领域的应用，并提供一种姜黄素包裹BX四元接枝共聚酯化衍生物纳米粒的制备方法。

本发明的具体步骤为：

(1)将6.0～8.0g蔗渣木聚糖置于60℃真空恒温干燥箱内干燥24小时至恒重，得干基蔗渣木聚糖。

(2)称取0.90～1.8g过硫酸铵于50mL烧杯中，加入15～30mL蒸馏水，在室温下搅拌溶解10分钟，配成引发剂溶液；然后倒入100mL恒压滴液漏斗中，备用。

(3)依次量取3.0～6.0mL分析纯甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)、3.0～6.0mL分析纯乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA)、5.0～7.0mL分析纯丙烯酸异丁酯(IMA)置于50mL烧杯中，搅拌均匀后得混合单体溶液；随后将其倒入另一100mL恒压滴液漏斗中，备用。