[发明专利]屈昔多巴关键中间体的拆分方法

说明书

本发明涉及屈昔多巴苏式关键中间体（合成路线一、二、三中的关键中间体I、关键中间体II、关键中间体III）的拆分方法，其特征在于采用非生物碱、商业化易得、价格便宜的S‑二苯基脯氨醇为拆分剂，采用10倍‑20倍溶剂，0.6‑1.0摩尔当量的拆分剂，回流反应，于25‑45℃析晶，拆分得到关键中间体I，II，III/S‑二苯基脯氨醇复盐，然后在酸性条件下将复盐游离，得到L‑苏式‑关键中间体I，II，III。本发明的拆分方法，拆分收率高、拆分得到的目标产物手性纯度高、拆分剂商业易得、适合工业化生产。

技术领域

本发明属于原料药制备技术领域，特别涉及屈昔多巴关键中间体的新拆分方法。

背景技术

屈昔多巴（化学名：L-苏式-3-（3,4-二羟基苯基）丝氨酸）是一种合成氨基酸，其化学结构式如下：

。

屈昔多巴可使脑内异常降低的去甲肾上腺素浓度恢复至正常水平，因而可改善去甲肾上腺素缺乏引起的各种症状，如直立性低血压所致的头晕，乏力，帕金森病患者的步态僵直等，目前屈昔多巴主要用于治疗原发性自主神经衰弱（帕金森病，多系统萎缩症和纯自主神经衰弱），多巴胺β羟基化酶缺乏症，非糖尿病性自主神经病变等患者有症状的神经源性体位性低血压（NOH）。

关于屈昔多巴的合成路线和制备方法目前有较多报道，归纳总结，采用较多的主要为以下3条路线：

路线一: 参考文献US4480109，该路线为原研公司日本住友制药发表化合物专利的合成路线。该专利路线以胡椒醛为起始原料，首先与甘氨酸缩合并用水重结晶得到苏式-3-（3,4-亚甲二氧苯基）丝氨酸，该中间体与氯甲酸苄酯反应进行氨基保护得到如下所示的关键中间体I，经拆分得到所需的L-苏式-产物，再经过脱亚甲基和氨基保护得到目标产物屈昔多巴，具体合成路线如下：

。

路线二：参考文献合成化学，2012,18,124-127，该路线采用3,4-二苄氧苯甲醛替代胡椒醛为起始原料，然后与甘氨酸缩合，后处理得到苏式-3-（3,4-二苄氧基-苯基）丝氨酸，该中间体再与氯甲酸苄酯反应进行氨基保护得到如下中所示的关键中间体II，经拆分得到所需的L-苏式-产物，再脱去保护基得到目标产物屈昔多巴，具体合成路线如下：

。

路线三：参考文献WO2013142093，该路线是对原研合成路线的改进，该路线仍然以胡椒醛为起始原料，先与甘氨酸缩合后处理得到苏式-3-（3,4-亚甲二氧苯基）丝氨酸，然后通过与N-甲氧羰基邻苯二甲酰亚胺进行氨基保护，经拆分得到所需的L-苏式-产物，再脱去保护基得到目标产物屈昔多巴，具体合成路线如下：

。

如上所述，目前采用的主要路线为路线一、路线二、路线三，这三条路线中最关键的步骤为苏式-关键中间体的拆分（即关键中间体I、关键中间体II、关键中间体III），拆分质量不仅影响终产品屈昔多巴的质量，拆分收率也对终产品屈昔多巴成本影响重大。

然而纵观现有的文献报道，屈昔多巴苏式-关键中间体的拆分主要采用大多为生物碱类，如奎尼丁、奎宁、马钱子碱、辛可尼丁、辛可宁、麻黄碱、去甲麻黄碱以及去氢松香胺等，以上的生物碱中使用最多的为麻黄碱和去甲麻黄碱，但麻黄碱和去甲麻黄碱均属于管制药品，商业上购买和使用都受到限制，且价格较为昂贵，限制了工业上大规模使用；也有极少非生物碱的拆分剂报道，但其拆分收率和拆分后L-苏式产物的手性纯度远未达到原料药的质量要求标准。

发明内容

本发明的目的在于针对现有屈昔多巴苏式-关键中间体（关键中间体I，关键中间体II，关键中间体III）拆分技术中的缺陷，提供一种拆分效果好、商业化易购买、成本低、适合工业应用的屈昔多巴苏式-关键中间体的拆分剂及其拆分工艺。