[发明专利]一种吸入用布地奈德混悬液的制备方法

说明书

本发明涉及一种吸入用布地奈德混悬液的制备方法，包括现将布地奈德和部分表面活性剂配制成浓配液，该浓配液经过湿热灭菌，然后稀释。本发明通过灭菌过程的精细调控(控制浓配液中表面活性剂的添加比例，同时控制浓配液中原料药与注射用水、表面活性剂与注射用水的比例，并进一步优化灭菌过程升温和降温速度)以及浓配液与辅料溶液的混匀温度控制，使得产品原料粒径适宜于吸入途径用药，同时减少布地奈德的降解，进一步优化药液含量均匀度，提高产品质量。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种吸入用布地奈德混悬液的制备方法。

背景技术

哮喘是以气道炎症、支气管收缩、气道高反应性为特征的肺部慢性疾病，中国当前约有4570万成人哮喘患者(Kewu Huang,et al.,2019,Prevalence,risk factors,andmanagement of asthma in China:a national cross-sectional study)，面临严峻的哮喘疾病负担。当疾病控制不佳时，会发生哮喘急性发作，重度急性发作可威胁患者生命。吸入用布地奈德混悬液是短效速效糖皮质激素，抗炎作用强，它能有效抑制支气管收缩物质的合成和释放从而减轻支气管平滑肌的收缩反应，减少炎性介质释放，降低气道高反应性，减少腺体分泌；同时全身性副作用较小，因此广泛应用于哮喘的治疗。

吸入用布地奈德混悬液包括布地奈德、表面活性剂、稳定剂、pH调节剂、渗透压调节剂及注射用水等。由于需要反复使用，且水性介质容易滋生微生物；因此吸入混悬液应是无菌制剂。

现有技术常用的灭菌方法有，如专利CN1173702C中所披露的原料药干热灭菌法，又如专利CN1098680C中所披露的总混悬液湿热蒸汽灭菌法。但这两种灭菌方法对热不稳定布地奈德会造成药物活性成份降解、有关物质增加的问题，或者使原料药粒径明显增加(使D₉₀涨幅大于3μm)，影响其吸入性能。即使采用后续二次分散步骤(如高压均质等)也很难将粒径减小至原料药初始粒径。

专利CN108403638A公开了一种将鼻用糖皮质激素原料药与表面活性剂及注射用水混合后湿热灭菌的方法，能制备有关物质含量较低的产品。鼻喷剂原料药粒径要求相对宽松，较大粒径更有利于原料药在鼻粘膜的吸附从而改善治疗效果；灭菌后需采用较为繁琐的助悬剂、主药分别进行均质分散才将其粒度恢复到灭菌前。但吸入制剂原料药粒径要求更小更严格，过大粒子在口腔、上呼吸道就发生沉积，而不能有效在肺部沉积，且灭菌后的粒径增长较难通过均质分散恢复到灭菌前，故该专利的方法并不适用于吸入用布地奈德混悬液的制备。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种吸入用布地奈德混悬液的制备方法。该制备方法能够保证布地奈德粒径适于吸入途径用药，同时减少布地奈德的降解，进一步优化药液含量均匀度，提高产品质量。

为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种吸入用布地奈德混悬液的制备方法，所述吸入用布地奈德混悬液包括布地奈德、表面活性剂、稳定剂、pH调节剂、渗透压调节剂和注射用水；

所述制备方法包括将布地奈德与部分表面活性剂及部分注射用水混合后得到浓配液，将剩余辅料混合得到辅料溶液；对浓配液进行湿热灭菌，然后和经过滤灭菌的辅料溶液混匀；

其中，所述浓配液中，布地奈德与注射用水的质量比为1:1～1:6，表面活性剂与注射用水的质量比为1:60～1:300，表面活性剂占总表面活性剂的质量百分比为1％～30％。

优选地，所述布地奈德的粒径D₉₀不大于5μm。

更优选地，所述布地奈德的粒径D₉₀为1～5μm。

优选地，所述浓配液中，布地奈德与注射用水的质量比为1:2.5～1:5.5。