[发明专利]一种榄香烯卡巴他赛双靶向仿生脂质体及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及肿瘤化疗药物领域，针对克服卡巴他赛治疗胶质瘤时毒性大和靶向效率低的问题，提供一种榄香烯卡巴他赛双靶向仿生脂质体，每100mL含0.15～0.75g榄香烯、0.5～2.5mL无水乙醇、0.015～0.07g卡巴他赛、0.25～1g油、0.25～1g聚乙二醇衍生物、1～5g磷脂、0.05～0.2g胆固醇、0.025～0.1g DSPE‑PEG2000‑转铁蛋白、0.005～0.025g肿瘤细胞膜蛋白，余量为水。两种药物协同作用，提高药物的BBB透过率及胶质瘤细胞摄取率，同时减少了卡巴他赛毒副作用和榄香烯的刺激性。本发明还提供所述脂质体的制备方法和应用。

技术领域

本发明涉及肿瘤化疗药物技术领域，尤其是涉及一种榄香烯卡巴他赛双靶向仿生脂质体及其制备方法。

背景技术

脑胶质瘤是人类最具威胁的疾病之一，预后极差、死亡率高。到目前为止，手术是最直接有效的治疗策略，可以显著减轻症状，延长胶质瘤患者的生存。然而，由于胶质瘤的异质性和浸润性特点，手术并不能完全切除，复发风险高。化疗也是必要的，然而，胶质瘤的化疗通常因血脑屏障(BBB)的选择性渗透性和药物对肿瘤组织的靶向性差而受阻。BBB上有一个ATP依赖的外排泵P-糖蛋白(P-gp)，它可以主动泵出底物，增加对细胞毒性药物的清除。特别是，抗癌药在穿越BBB后，难以靶向于胶质瘤区域从而吸附于其他正常区域，有可能降低疗效甚至造成神经毒性。因此，设计一种能够穿透BBB、逃逸流出机制和靶向进入胶质瘤的载体至关重要。

脂质体是由磷脂双层膜形成的球形囊泡，在生物相容性和穿越血脑屏障方面引起了广泛的关注。它们是神经胶质瘤治疗的常见载体。由于缺乏主动靶向和肿瘤靶向能力，限制了其在胶质瘤化疗中的应用。BBB上有多种胰岛素受体、转铁蛋白、内皮生长因子和氨基酸的过表达。受体介导的内吞作用是各种药物通过BBB的主要机制之一。这里，转铁蛋白(Tf)被用作靶向配体修饰脂质体，通过特异性识别Tf受体来增加BBB的穿透效应。虽然通过上述方法可以改善脑药物积累，但穿透BBB后靶向胶质瘤仍具有挑战性。

为了进一步提高抗癌药物的肿瘤聚集性，将胶质瘤细胞膜蛋白(CMP)包埋到Tf脂质体中，研制了仿生脂质体。近年来，基于癌细胞细胞膜(蛋白)的仿生纳米工程备受关注，并被应用于具有同源靶向和免疫逃逸功能的仿生脂质体的开发。由于脂质体与源癌细胞细胞膜的特异性同型结合，脂质体已经取得了很好的活性靶向性。此外，免疫系统在识别膜伪装脂质体方面存在困难，因为它们被视为具有长循环的源细胞。自2014年第一篇报道以来，基于CMP的仿生纳米工程已广泛应用于免疫治疗、生物成像、治疗学和胶质瘤光治疗学等生物医学领域。然而，用于胶质瘤化疗的主动靶向仿生脂质体很少报道。

卡巴他赛(CTX)是一种新型的半合成紫衫烷类化合物，分子式为C₄₅H₅₇NO₁₄，分子量为835.94，几乎不溶于水，溶于乙醇。临床前动物研究表明卡巴他赛具有广谱的抗肿瘤活性，包括前列腺癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌等，且可以透过BBB。与其它紫杉醇类药物相比，CTX对胶质瘤有明显的抑制作用，但毒性较大。榄香烯(ELE)是疗效较好、副作用小的抗癌天然活性成分，从温莪术中提取分离得到，榄香烯包括α、β、γ、δ等多种榄香烯异构体。研究发现榄香烯可以对多种癌细胞产生抑杀作用，诱导肿瘤细胞分化和凋亡，抑制肿瘤细胞的浸润和远处转移，抑制肿瘤血管生成，提高机体抗肿瘤免疫反应。例如专利CN101921164A名称为(-)-β-榄香烯、(-)-β-榄香醛、(-)-β-榄香醇、(-)-β-氟化榄香烯及其类似物、中间体和组合物的合成及应用，公开了榄香烯针对癌症，尤其是对脑肿瘤、肺癌、卵巢癌、膀胱癌、子宫颈癌、结肠癌、乳腺癌和前列腺癌均有疗效。ELE是一种脂溶性小分子化合物，可通过BBB，在临床应用中对恶性胶质瘤起一定的疗效。

发明内容